View
115
Download
1
Category
Tags:
Preview:
DESCRIPTION
İNHALE NİTRİK OKSİT TEDAVİSİ. Prof Dr Numan Numanoğlu Dr Ferda Öner. Nitric oxide: a molecule of millennium! Circ Res 2000 Jul 21; 87(2): 85-7 Say NO to ET! J. Auton Nerv Syst. 2000 Jul 3; 81(1-3): 271-7 NO and short-term hibernation: friend or foe? Circ Res 2000 Jul 21; 87(2): 85-7 - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
İNHALE NİTRİK OKSİT TEDAVİSİ
Prof Dr Numan Numanoğlu
Dr Ferda Öner
Nitric oxide: a molecule of millennium! Circ Res 2000 Jul 21; 87(2): 85-7
Say NO to ET! J. Auton Nerv Syst. 2000 Jul 3; 81(1-3): 271-7
NO and short-term hibernation: friend or foe? Circ Res 2000 Jul 21; 87(2): 85-7
Oh no, not nitric oxide! Cent Afr J Med 1999 Jun; 45 (6): 160-3
•NO’nun kimyasal yapısı ve reaksiyonları *Oksijen ile reaksiyonu *Süperoksid ile reaksiyonu *Hem molekülü ile reaksiyonu•Endojen NO sentezi•İnhale NO tedavisinin fizyolojisi *Pulmoner vasküler sistemde etkisi *Hava yollarında etkisi•Akciğerlerde inhale NO tedavisinin klinik kullanım yerleri *Yeni doğanda kullanım *ARDS’de kullanım *Diğer pulmoner hipertansiyonla seyreden durumlarda kullanım (KOAH, Konjenital kalp hastalıkları, Akciğer transplantasyonu)•Toksisite
NO1980: EDRF
(Endotel kaynaklı relaksan faktör)
1987:
EDRF=NO
Serbest elektron içeren bir gazdır.İleri derecede lipofiliktirDüşük molekül ağırlığına, yüksek
çözünürlüğe sahiptir.
NO
ONOO
HB3+
Mx+1 Mx-1RS-NO
-NO2
RSH Mx
O2
O2-
Hb2+
NO-2
nitrit
Nitrojen dioksid peroxinitrit
methemoglobin
Oksijen-NO ReaksiyonuO2 ile birleşerek inaktif metabolitleri.nitrit ve nitrata dönüşür.
-d[NO]/dt = k.[NO]2.[O2]
NO2>10ppm: *Pulmoner ödem
*Alveolar hemoraji
*Tip II alveol hücre hiperplazisi
*İntrapulmoner fibrin, makrofaj, nötrofil akümülasyonu
Süperoksid-NO Reaksiyonu
NONO’nun O2
- ‘ye bağlanma hızı süperoksit dismutazdan 3 kez fazladır.
ONOO- Oxidation
Peroxidation
NitrationNO X LİPİD PEROKSİDASYONU
O2- (Süperoksid radikali) ONOO- (Peroksinitrit)
Hem Proteinleri İle Reaksiyon
Hem içeren proteinlerdeki Fe ve Fe sulfür merkezleri ile etkileşim
İntrasellüler enzim modülasyonuGuanylate cyclase StimülasyonCyclooxygenase NO Stimülasyon
NO İnhibisyonCytochrome p 450 İnhibisyon
NO
Hb2+
Hb3+
Nitrat (NO3-)
NO SenteziHN NH2 O NH2
C C
NH NH
CH2 CH2
CH2 CH2
CH2 CH2
CH CH
H2N C O NH2 C O
OH OH
+ O2 + N ONADPH
NOS
Tip I Tip II Tip IIIDiğer isimlendirmeBuluduğu hücreler
Ekspresyon
İntrasellüler yerleşimKalsiyum aktivasyonu
Nitrik oksit üretimiNonselektif inhibitörlerSelektif inhibitörlerKromozomal yerleşim
nNOSNöronİskelet kası
Constitutive e.g.Glutamat/reseptöretkileşimi nöronaldendritlerden NOsalınımına neden olur
Sitozol +
AzL-arginine analogları
12
iNOSİmmün hücelerVasküler düz kaslarEndotelEndo/myokardiyumHepetositlerAstrositlerFibroblastlarUyarılabilirSitokinler ile uyarın 2-6saat içinde massif NOsalınımına neden olur.
Sitozolik --İndüksiyon kortikosteroidve protein sentezinhibitörleri ile önlenir.
FazlaL-arginine analoglarıAminoguanidine17
eNOSEndotelPlateletEndokardiyumMyokardiyum
Constituve e.g.Ach/reseptöretkileşimi vaskülerendotelden NOsalınımına nedenolur.
Membran +
AzL-arginine analogları
7
İnhale NO Tedavisinin Fizyolojisi
Pulmoner Vasküler Sistemde NO NOS inhibitörleri sağlıklı kişilerde vasokonstriksiyona
neden olur. NOS inhibitörleri hipoksiye bağlı oluşan pulmoner
vasküler rezistans artışını arttırır. İnhale NO’nun pulmoner vasküler sistemde selektif
vasodilatör etkisi vardır. Normal şartlarda inhale NO’nun pulmoner vasküler
rezistans, PAB üzerine etkisi yoktur.
İnhale NO Tedavisinin Fizyolojisi
Hava Yollarında NONormal kişilerde ekshale edilen NO: 0.1-
100ppb (Büyük çoğunluğu üst solunum yolu kaynaklıdır.)
NOS inhibitörleri NO üretimini ve ekshale edilen NO miktarını azaltır ancak hava yolu iletimini bozmaz.
İnhale NO Tedavisinin Fizyolojisi
Hava Yollarında NO İnhale NO normal veya KOAH’lı kişilerde hava
yolu iletimini çoz az etkiler; fakat astım ve metakolin sonrası oluşan hava yolu hiperreaktivitesinde hava yolu iletimini arttırmada bir miktar etkilidir.
KLİNİK KULLANIM YERLERİ•Yenidoğanın solunum yetmezliği •ARDS•Pulmoner hipertansiyon KOAH Konjenital kalp hastalıkları Akciğer transplantasyonu
Yeni Doğanın Solunum YetmezliğiABD’de yaklaşık 35000 infant hipoksik solunum yetmezliğine bağlı mekanik ventilatöre bağlanmaktadır.
Mekonyum aspirasyonuPnömoni (Sepsis ile veya değil)RDSKDH (Pulmoner hipoplazi +)PPHN
TEDAVİ: Pulmoner kan akımını arttırmak
BAŞARI???????? İNHALE NO
PPHN(Yeni doğanın persistan pulmoner hipertansiyonu)Doğum sırasında pulmoner arter basıncında
düşme olmamasıCiddi pulmoner hipertansiyonO2 tedavisine yanıt vermeyen hipoksemi
1992 Roberts
Kinsella
•58 full term PPHN’li infant çalışmaya alınmıştır.•PaO2<55mmHg•# inhale NO: 30•# Kontrol: 28 (Nitrojen gazı)•20 dakika içinde oksijenizasyonda artma: YANIT•Inhale NO alan çocukların %53’ünde, kontrol grubunun %7’sinde yanıt alınmıştır.•İnhale NO alan grupta ekstrakorporiyal membran oksijenizasyon (ECMO) ihtiyacı anlamlı olarak azalmıştır. (%40, %71)•Mortalitede fark yok (2/28, 2/30) The Inhaled Nitric Oxide Study Group. N Engl J Med 1997; 336: 605-10
•N: 235•# inhale NO: 114•# Kontrol: 121(Oksijen gazı)•Tedaviye başlagıç dozu 20ppm, yanıt alınamaz ise 80ppm’e geçilmiştir.•İnhale NO alan grupta oksijenizasyonda anlamlı artma•ECMO ihtiyacında azalma (%39/ %54)•Mortalitede fark yok(16/114, 20/121) Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group: N Engl J Med 1997; 336: 597-604
•N: 155•Plasebo: nitrojen gazı•Doz: 5, 20, 80ppm•Bütün dozlarda oksijenizasyonda artma •ECMO ihtiyacı değişmemiştir. (%22, %34)•Mortalitede fark yoktur. Davidson D, Barefield ES, Kattwinkel J. Pediatr 1998; 101:325-334
05101520253035404550556065
OI
ARDS PPHN Sepsis MAS CHD
- French Paediatric Study Group of Inhaled NO. Eur J Pediatr. 1998 Sep;157(9):747 52.
•n: 205 neonatal•70 RDS, 58 MAS, 43 PPHN, 34CDH•PaO2<60 YANITSIZLIK
ARDS ve İnhale NO Tedavisi
Mikrovasküler oklüzyonİntrapulmoner şantlaşmaHipoksemiPulmoner hipertansiyon
Mortalite % 50
•n: 30 ARDS•24. saatin sonunda inhale NO alan grupta hipoksi skoru kontrol grubuna göre anlamlı artmıştır.•30 günün sonunda inhale NO alan grubun %40’ı, kontrol grubunun %33’ü mekanik ventilatörden ayrılabilmiştir.•Mortalite oranında iki grup arasında fark yoktur. •SONUÇ: Hipokside düzelme + Survi üzerine etkisi yoktur Am J Respir Crit Care Med 1998: 157:1483-88
•n: 177(ARDS gelişiminin 72. saati içinde)•Plasebo: Nitrojen gazı•Dose. 1.25, 5, 20, 40, 80ppm•YANIT: Basal PaO2 değerinde %20’lik artış •Tüm grupta inhale NO dozundan bağımsız olarak yanıt oranı %60•Kontrol grubunda yanıt oran %24•Mortalite oranı, mekanik ventilatör ihtiyacı olmadan geçen gün sayısı, survi arasında fark yoktur. Inhale Nitrc Oxide in ARDS Study Grup
Crit Care Med 1998: 26; 15-23
•n: 268•Dose: 2, 10, 40ppm•İlk 96 saat içinde İnhale NO tedavisi ile Pa O2’de %20’lik artış olan hastalar randomize edilmiştir.(n.180)• İnhale NO effektif en küçük dozda 30 gün süreyle verilmiştir. •Akut akciğer hasarında geri dönüş???????•İnhale NO %61, kontrol %54•Mortalitede fark yok Intensive Care Med 1999:25: 911-919
Pulmoner Hipertansiyon ve NO
Pulmoner hipertansiyon; intimal kalınlaşma, kas hipertrofisi ve ekstrasellüler matrikste birikme
Vasodilatör
Antiproliferatif
eNOS gen ekspresyonunda azalmaeNOS gen ekspresyonu X Morfolojik değişiklikler eNOS ekspresyonunda etkilenme NEDEN Mİ?
SONUÇ MU?
Pulmoner Hipertansiyon ve NOKOAH:n: 22 KOAH, 15 Akciğer CaAsetilkolin ve adenozin difosfat ile
vasorelaksasyon KOAH hastalarında %50 azdır.Nitroprusid ile oluşan vasorelaksasyonda fark yok. KOAH hastalarında gelişen pulmoner
hipertansiyonun etkenlerinden biri de
EDRF bozukluğu ?????
N Engl J Med 1991; 324:1539-47
Pulmoner Hipertansiyo ve NOKOAH:KOAH hastalarında inhale NO ile kötüleşme ????
Lancet 1996; 347: 436-40
Pulmoner vasküler rezistansta azalmaSemptolarda düzelme PaO2’da düzelme Solunum fonksiyon testlerinde düzelme Egzersiz kapasitesinde düzelme Thorax 2000; 55: 109-113
Pulmoner Hipertansiyon ve NO Konjenital kalp hastalıkları
Konjenital kalp hastalıkları sıklıkla Pulmoner HT ile birliktedir ve tedavinin şeklini belirleyen en önemli parametredir.
Preoperatif dönemde inhale NO tedavisi ile PAB’da azalma ve oksijenizasyonda iyileşme sağlanabilir.
Roberts JD et al.
Circulation 1993; 87: 447-53
Pulmoner Hipertansiyon ve NO Konjenital kalp hastalıkları:
Konjenital kalp hastalıklarında düzeltme operasyonu sonrasında geçici pulmoner HT oluşur.
Nedenin pulmoner vasküler bypass’a bağlı vasküler hasar olduğu düşünülmektedir.
Circulation 1993; 88: 2128-38
Post operatif dönemde inhale NO kullanımı PAB’ı azaltabilir.
Pulmoner Hipertansiyon ve NOAkciğer Transplantasyonu
Akciğer transplantasyonu sonrası erken komplikasyonlar arasında pulmoner hipertansiyon önemli yer tutmaktadır.
Deneysel akciğer transplantasyonlarında NO miktarında azalma oluğu gösterilmiştir.
Post operatif inhale NO tedavisi ile klinik başarı ???????
İnhale NO Tedavisinde Sorunlar
Sol Ventrikül FonksiyonlarıSol ventriküle dönen kan
akımını arttırır. Sol atriyum basıncı ve PCWP
artar. AKCİĞER ÖDEMİ
İnhale NO Tedavisinde Sorunlar
ReboundPulmoner hipertansiyonSağdan sola şantlaşmaPaO2ENDOJEN NO
ÜRETİMİNDE DOWN REGÜLASYON
İnhale NO Tedavisinde Sorunlar
Kanama Zamanıİnvitro trombosit
agregasyonu ve aglütinasyonunda azalma
İnvivo kanama zamanı etkilenemiştir.
İnhale NO Tedavisinde Sorunlarİnhale NO ToksisitesiNIOSH (25pppm’e kadar güvenli kullanım)
<100ppm dikkatli kullanım ile ciddi yan etki oluşmaz.MethemoglobinemiNO2 oluşumu
Sellüler toksisite
Güvenli İnhale NO Kullanımı
Mümkün olan en düşük NO konsantrasyonu kullanılmalıdır
NO ve NO2 konsantrasyon takibi
Monitörlerin düzeli kalibrasyonuMethemoglobin düzeyi takibiİnert gaz tanklarının kullanımıEkshale edilen NO’nun ortamdan
uzaklaştırılması
NN
(NO) Tanı Süre NO2 MetHb Yan etkiCritCareMed
199826:
15-23
177 120 ARDS 28gün
Max 3-4ppm3 Hastada
Max 5-7% 3Hastada
1 Hastada miyopati veajitasyon (1.25 ppmNO) 1 Hastada karaciğerenzimlerindeartma(1.25 ppm NO) 1 Hastada apne,hemoraji,kuagülasyonbozukluğu (40 ppmNO)
NEngl
JMed1997;336:605-10
58 30 PPHN 8gün
????? Median < 4%Max 18.2%Hastaların90% < 10%
İlk gün 1 HastadaMetHb 1%’den18%’e çıkmıştır.
N Engl JMed 1997;336: 597-
604
235 114 Hipoksiksolunumyetmezliği
14 gün Ortalama pikdüzeyi: 0.8 ppm
Ortalama pikdüzeyi: 2.4%
J Pediatr1997; 131:
55-62
205 182 PPHN 24 saat ???? Ortalama (24saat):1.3%(6 ppmNO)Max:5.1%(20ppmNO)
Belirgin yanetki yok
Pediatrics1997; 99:838-45
53 25 CDH 14 gün ??? ??? Ciddi yan etki yok
SONUÇNO pulmoner vasküler
fonksiyon ve disfonksiyonunda önemli rol oynar.
Pulmoner hipertansiyon ile seyreden hastalıklarda selektif vasodilatör olarak kullanılabilir.
Halen kullanımının deneysel olduğu unutulmamalıdır.
SONUÇGüvenli kullanım !!!!Spesifik hastalık
grupları !!!!Optimum tedavi
dozu!!!!Tedaviye optimum
başlama zamanı !!!!Diğer tedavi
rejimleriyle birlikte kullanımı!!!!
Recommended