Guidance on aspects of cleaning validation in active ...cleaning validation in active pharmaceutical...

Preview:

Citation preview

Guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient

plants�

����������

����� �����������������

��������������� ��������������

1

Table of Contents

1.0 FOREWORD 3

2.0 OBJECTIVE 3

3.0 SCOPE 3

4.0 ACCEPTANCE CRITERIA 4

4.1 Introduction 4

4.2 Methods of Calculating Acceptance Criteria 4

4.2.1 Based on Therapeutic Daily Dose 4

4.2.2 Based on Toxicological Data 6

4.2.3 General Limit 7

4.2.4 Swab Limits 9

4.2.5 Rinse Limits 14

5.0 LEVELS OF CLEANING 16

5.1 Introduction 16

5.2 Procedure 16

6.0 BRACKETING AND WORST CASE RATING 20

6.1 Introduction 20

6.2 Bracketing Procedure 20

6.3 Cleaning Procedures 22

6.4 Investigations and Worst Case Rating (WCR) 23

6.5 Worst Case Rating 26

7.0 DETERMINATION OF THE AMOUNT OF RESIDUE 30

7.1 Introduction 30

7.2 Validation Requirements 30

��������������� ��������������

2

7.3 Sampling Methods 37�

7.4 Analytical Methods 39

8.0 CLEANING VALIDATION PROTOCOL 40

8.1 Background 41

8.2 Purpose 41

8.3 Scope 41

8.4 Responsibility 42

8.5 Sampling Procedure 42

8.6 Testing procedure 43

8.7 Acceptance criteria 44

8.8 Deviations from protocol 46

9.0 VALIDATION QUESTIONS 47

10.0 REFERENCES 53

11.0 GLOSSARY 54

12.0 COPYRIGHT AND DISCLAIMER 55

��������������� ��������������

3

1.0 Foreword �

��� � ������� � �� � ����� ��������� �!� ��� ��������� "����� ���� � #� ������$� ���� ���

�� �"����������� �������������� ������ ���%�&��'���������(�

�������� �!��� � ��� ��)�� �������������"����� ��������� �"����������� �������������� �

������� ������ ���� � �� � �����"��� �� ������ ����� � ��� � �� ���� ����� ������ �� *�

�������� ������� ���� ����#�(��� �� ������ �� � �� � �����+������� ����� ������� ����

������� ������ �������� � ���� �� � ��� ������� ���#� ��� ��� ����� � �� �� �"��

��������� ����� ��������� � ������� ���� � $� ��� � ��� ����� ���� ���� ��� �������� �

����� � � �� � �#��������� � �� � ���(�

����������� ������� � ����� ���������� �� ��� ��� $�����&������������������ �

�����$����������"����� ������+������� �������������������������������� ���� ���� �

������ ��������� ��� (�

� � ������ ��� ����� ��� ���)��� ���� $� �� ��� �&��� ������� � �� � ���� ,���������

������ ��������� �"��&�������� �������������� �-������ ������&��� .�

2.0 Objective �

��� � ������� � �� � ����� ��������� ���!� �� � � � �������� � ��� ��� ������� ���� ���

��������� "����� ���� ��������� � ���� ������ �� � ��� ��� ������� �� ��������� �������

�� ��� �� �������� ������� �������� �� ��� (������������ �������� ��/����� ������$�

������� �������� � ��"�� ���� � $� �� �������� ���� � ���� � �� � �� � ��� �� $����

��������������������"����� ���(��

3.0 Scope �

��"�� ������������ ���������� ������ �� ����������������� *������!0�

• ����� �������� ������

• 1�"�� �������������

• 2���#� ��������3�� ��� ��4� ����

• �� ������ ������� �������� ������ �����

• ��������������� ����&�� �����

������!� ����� ����+��� �!�� #���+�� ��� ������� $����(�

��������������� ��������������

4

4.0 Acceptance Criteria

4.1 Introduction �������� ��� ������ �� ���������"����� ���� �� � ������������������������� ����!�

�����!�������������������+������ ����� ��� �� ��������!�"��� ���������� �������"��(�

��� ����� �� ���� ������ ����������� ����� ������ ����� ���� ������� �����(��

��� � �� ���� ���"��� � ���� ����� ��������� � � �� ��$� �� � ����� ����� ��� ����� ���� ���

������� ��(�� �� ������ �� � �� ��������� ��"���� �������� � �����"������!(����������!�

��� �������� �� ���� � $����� ��� ������ � ��/� ��� ��� �+������ � ��+����� ��� ����

��� ����� ���(�

4.2 Methods of Calculating Acceptance Criteria

4.2.1 Based on Therapeutic Daily Dose ������������������ �����+������� �� � �� � ��� ��������������� �������!��� ��%���'�

��� ��������$���� �� �����%5��� ����� ��6� �� ����*���� �� ��� ���������7��/ 7'���!�

��� ��� ����� ��� �!� �������� ���� �� ��� ���� ������ ���� %� ����!� 898���� '� ��� ���

���� ��� ��� �� ����� ��"� ��� ��� ��� ��� ��������� "����� ���� %��� ����� ����

�� ����*� ��� �� � �� �� ������� 7���"��� 7'(� ��� � �� ���� ���!� ������ � $���� ���

������� �������!��� ��� �#��$�(�� �� ���������!�� ������������������� ��������"����&��

&���� �.�:� ���&��&���� �.2(��

� �

Procedure

� ���� �� ������� �����Maximum Allowable Carryover�%-��;'����������� �� ���

�����$�����+�� ���(�

� TDDprevious �/��MBS�

MACO�<�� ==============================�

� SF��/��TDDnext�

MACO� -�/����� ����$����� ����!�"��0� ����� ����� ��� ������� ����� � �����

�����"� ��� ��������� �%7���"��� 7'�

TDD���"��� � � ������� ������� ��� �� �� ��� ��� ��"� ��� ��� ������ � %��� ��� ����

�� ���������� �TDDnext'�

TDDnext� � ������� ������� ����� ����� �������!��� ������ �����/ ������� �

MBS� -��������� ��� �>������ �����/ ������� % '�%$�����-��;�����������'�

SF� ���� !���� ���%�������!�8�� �� ������������� ��� ��� ���������'�

��������������� ��������������

5

�/������80�

&����� ���$����������������� (����������� ��� ��� �����������!��� �����8��������

����� ��� �>��� ��#�(�������/ ������� �2��� � �������������!��� �����?��������

����� ��� �>��� �?�#�(�2� ��������2����������� �� ��������!��������� � � � ��8(�

������� �� ���-��;����������2@�

� 10�%��'�/�50 000 000 %��'� �

MACO�<�� ====================================� <�2 000�%��'�

� 1000�/�250 %��'� �

Result0�� MACO is 2 g (2000 mg)�

�/������0�

A�$������� �2�����/������8�$����������������� (����������$���������� �� ������� ���

����/������8(�������� �� ���-��;�����2�����@�

� 250�%��'�/�200 000 000 %��'� �

MACO�<�� ========================================� <�5 000 000�%��'�

� 1000�/�10 %��'� �

Result:�� MACO is 5 kg (5 000 000 mg)��

����&��������� ����� �� ��� ����� ���� ������"��!������-��;�������(�����/������*�

��� ������� �� ������ � � ������!� ������� ����(� �� ������ ����� $����� ��� ��� ����� �

�/��� ��*� ����+������ �$����������"��� �!���� !����������������-&����� �� ������

������ ���% ���B((C�=������D�=���$� �� ���� ����� '(�

�� �������������� ����������� �� ���������� �������� � �� ���*� ���$�� ��� �� ��������

���������� ��(���������� ��$� ���� ��� �"���&��%��$� ����'�� ���� ��� ������������

��������$�����&��$� �� ��� ����� ��� �������� ��� �>����"�����$� ������%-2�9����

�� ��'(���� ������������������ ��� ��� !���� ���� � ��� ������������������ �%� ���$� ��

�����$� �-2�9%���/��'��� ��� ������������ ��'(�

��������������� ��������������

6

4.2.2 Based on Toxicological Data �

��� �� � � ��� $����� �� ������� ��� �� �� � � �� � #��$�� %�(�(� ���� �� ������� � � ����

�� ����� '*� �/��� !��� ����!����� �������������� ����-��;(�

Procedure

������� �� ��� ���������A;�1��������%A��;� ��"���������� �1�"��'����������� �� ���

�����$���� �+�� ���� ���� � �� ��� �� �� � ���� ��� � ���� ���� � ���-��;(� � %���� ECF�G�

�����?C�=��������������('�

� LD50 %�9#�'�/�70 %#������� ��'�

NOEL�<�� =========================================�

� 2000��

����� ���A;�1����������-��;����� �������������� ������������� �0�

� NOEL�/�MBS�

MACO�<�� ==============================�

� SF�/�TDDnext�

MACO� -�/���������$���������!�"��0������ ����� ��� ������������ ������ ���

��"� ��� ��������� �%7���"��� 7'�

NOEL� A��;� ��"�������� �1�"���

LD50� 1� ������ ��?�����9#��������(��������� ����� ������� ����������%��� �*�

�� �� �('����� ���$�!������ �!�%��*������� �('�� ������ �� (�

70 kg� D�#��� � ���$���� ��������"���������� �

2000� �� ����������������� �� �

TDDnext� 1���� ������������!��� ������ �����/ ������� �

MBS� -��������� ��� �>������ �����/ ������� % '�%$�����-��;�����������'�

SF� ���� !���� ���

���� ��� !� ��� ��� %��'�"���� �������������� ������ ����������� �� ���(���������!���

��� ��� ��� � � � �����!��� $���� ������� ������ �&� � �� ��� ������ ����� ��� �����

�� ���� ���� (� ��� ���� "��!� ���������� ��� �� ����9�� ���� ����� ���������� ��

% ���� �� �/�"���� ����������������� �� ���'�� ������/������� ���� �� ������ �����/ �

����(�

��������������� ��������������

7

���� !���� �� 0� ������� � 8�G�8�

;���������� � 8�G�8�

&���� ���� � 8�G�8��

4����# 0� �&�H ������"������� ���!���+������������ ��� !���� �� ����� �����#�����

� #��$�����(�

���������� ��-��;�"���� ������ �/��� ��� ����+��� �!������$���� ������� ����� ����

�� ��� ��� ��"������������� �����"�� (�� �� ���������!������!������ ������"��� ������� �

� ������ ������� ������ ��������$���������� �����&�(�

4.2.3 General Limit �

��� ���������� ������ ��� ��� ������ ������� ����� � ���� �/������������� ��% ���B((8�

��� B((*� �����B�G�D'� �� �� � ���������� ���!��������� ������"�� � ����!�"��� ������ *� ���

�/������������� �� ���� �� ������� � � ������ �#��$�*� ��� ���������������������� ���� �

��!���� �� ����(��������� ���!���� �� ����"�� ����������������� �� ��������!(�����

�������� ���� � � � �� ��� � � � � ��� ������ ���� � ���� ��� ��/����� ������ �� ����

%-�I�;A�'��������� ����� ���� �� ���������� �� �+��� ��� ��(�

���� ������ �� ���� %�;A�'���� ��� ��"� ��� ��� �� �����$����� ������� ����� ��� ���

�����/ ��� ��*����������� ���� ������ ���������� ��� *�� 0�

� MACO�

CONC�<�� ==============================�

� MBS�

MACO� -�/����� ����$����� ����!�"��0� ����� ����� ��� ������� ����� �

����� ��� ��"� ��� ��� ������ � %7���"��� 7'(� ������� ��� �����

������� ����� � ����9��� �/��� �(�

MACOppm� -�/����� ����$����� ����!�"��0� ����� ����� ��� ������� ����� �

����� �����"� ��� ��������� �%7���"��� 7'(�������� ����������������

�������� (�

CONC� ������ �� ���� %#�9#�� ��� ���'� ��� 7���"��� 7� �� ����� ��� ��� ��/ �

�� ��(� 2� ��� ���-��;� ������� ��� ����� ������� ��� �� � � ���9���

�/��� �(�

MAXCONC� �������� ���� � ������/���������$��� ������ �� ���� %#�9#�� ��� ���'�

���7���"��� 7� �� �������� �����/ ��� ��(�

MBS� -��������� ��� �>������ �����/ ������� % '�%$�����-��;���������

��'�

��������������� ��������������

8

�������������������� ����� �����/����������� �� ������������ ����� ���� �� �����

��� �� �� �+��� � �� ��� %-�I�;A�'� � � �� ��� � � �� ?=8� ���� ���������� ��� ���

�� ���� ��� ������ � ��������� ����� ��� ����"������ ������!� %�(�(� �/��� !*�

������������������ �"� !*�8���������&� �� �"��!����+��� '(�

Note - If you decide to employ the concept of levels of cleaning (ref. section 5, page 16), then different safety factors (ppm limits) may be used for different levels. Especially if the product cleaned out is within the same synthetic chain and covered by the specification of the API, much higher (qualified) levels are acceptable. �

��� ��� ������� ��� ������ �� ���� %�;A�'� ��� ��� ���"��� � ������ � %�� ��� ���-��;�

������� ��� ����� ������� ��� �� � 9 �/� �� �'� �/���� � ��� �������� ������ ���� �

%-�I�;A�'*� ����-�I�;A����"���$������� ������� (�

Procedure

� ���� ��-��;���*��� �������������������� *�� ���� ��������$�����+�� ��� (�

MACOppm <�� MAXCONC�/�MBS�

�(�(� ���� �� �������� ���� � ��� 8� ���0�-��;�<� (8J� ��� ����������� �� ��� �>��

%-2�'*����������������������� ����8����0�-��;�<�(8J���� ������������� ���

�>��%-2�'(�

4����# 0����� ��K� ������ !� ������� � %L� C'� ������ � � �� � ��� �� (8J� ��� ���

����"��������#��$�����(?J� � �����#��$� ���!������� �� ���� ��������� �

������ � ��(�

�/������C0�

�������� �2�$����������������� (����������� ��� ��� �����������!��� �����?����

���� ����� ��� �>��� �?�#�(�������/ ������� ����� ��� �����������!��� �����8����

���� ����� ��� �>��� ��#�(����������������� ���� ���������!�� �8����(�������� ��

���-��;��������2�����@�

MACOppm�<�� 0.00001�%��9��'�/�200 000 000�%��'� �< 2000 %��'�

Result0�� MACOppm is 2 g (2 000 mg) �

��� ��� $�� � �� �� �� ��/����� ��� � �� ��� 2� ��!� ������� ��� �&�� �(� ��� � � � �����

��� ������� ���� ������� �?�#��������� �������/������(�

��������������� ��������������

9

4.2.4 Swab Limits �

������������� ��� ���� ����� �� ������������ ������ *���������������"������������

� ����� ������ �� ������ $��(���� ��������� ���� ��� ���������� ��������������� �������

���� �����������! � ������� �� �������� (�

Procedure

� ���� �� ��� ���� � "����� ���� $��� ���� � ���� ��� $����� �+������ � ����*� � ���� ���

�����$�����+�� ���0�

� MACO [μ�]��Target value�[μ�9��

]�<��

==============================�

� Total surface�[��]��

�� �� � ���� �� ��� � $� �� �������� � $��� ���� � ���� �������� � ������ � ��� �� ������ ���

�+������ ����9����+������ � ������������� ��(�M ���� �� ���������*� ��� � �������� �

��������� ����+������ � ������� � ���������$� ���-��;�% ���B((B(�=������8�=���$�

���"���� �� �� '(�

B((B(8� �� ��������� �������� ����������$���1��� �

���������� ��� � ��*��������!� $������� �������� �����%��'����� � (�

��8(���������� �������� ������.���"� ������� ����:� �������$�! �����������(�

��(������� � ������ � ��� ��� �����$���� $��� ���� � ���� �������!� � ��� ���� $���

� 0�

•� �$������� ��� ������ ������� ����� ����� �/�������� ��� �% ���B((8*������

B�������B((*�������N'�

•� �$������� ��� ����������������7�������� 7�% ���B((C*������D'�

��C(�����-��;��� ��� �����/����������� ��� � ����+������ � �����% ���B((B(*�

�����8'(�

M ����!� �� ���� ��� ��� ��C� � � � ��� % $��� ���� � ���� ������� ��� ����� -��;'(�

K�$�"��*� �� �� ���� ��� � ��� ���� ���� �������� � $��� ���� � ���� ��� � � ���� �������� �

!�� �����+������ (������ $������� ��������������� ���� ��� ���� �"����*����� ��� � ��

������ � �� ���� ��$��(� ��� � � � ����� � � ��� � ��� ������� ��� ����� � � � ����$� ���

-��;�% ���B((B(*������8'(�

��� �� ��������� ����� ����� ���� *� ���� �� ����� �� � � ��� �����$���� ������ � ��� ���

����"�� ��+������ � �������� �#����� �������� (�� �� ������ ��� �� ����� ��/���� � ����

���$����� ��� ���� � ���� ���� �� � � ���� ������� ��(� �� ���� ����� ����� ��� ����� ���� �����

������ � ��� ��� �+������ � ���� ��� ��������� ��� ��� $�� � �� �� ��� ���� ������ �

������� ��� ���!���� ���� ��(�

��������������� ��������������

10

�/������B0�

��"����� �� ���� ����������������� ��� �����+������ � �����%��!���I'*�� ���� �� ���

��� ��� �����$���� ����(� ��!� ��� ��� � ���� �/� �� ���� � ���� ��� ��������� �� ���

��� ������(���� �������������������� ������� ������������������� ����� ��������(�

����������!������!�� ��� ������ �������+������� 0�

8(� A�������� � �������� ��������� ����8������������� ����� ���� �� ����������

�����"��� ��� ��(�

(� A���� ��� � ���������/�� ��� ������� ����898���� ��� ������� ����� ��%����

���� ��� ������ ��������'������� �����&�(�

C(� ��� ������� � � �� � #��$�� ���� ��� ������ ���� ����*� ��������� ��� � ����� ���

�/�� ��� ������� ����898���� ���A;�1�������� �����&��%$� ���� �#��$��

�������� ��� ������ ��������'(�

������� �� ���-��;�"��������� $������� �������� ������@���� �� ��� �� ��� ����

$������� � ���������!� ������ ������ (�

Data table:

����0�8?���� MBS

kgTDD mg�

Safety factor (SF)

NOEL mg�

��!���I� � ;���� &��� ������ ;���� &��� ;���� &��� �����

��� ������� � 8� CD?� � 8� 8� � � �

��� �����2� ?� ?� � � 8� 8� � ?� �

��� ������� � B� 8� � 8� 8� � � �

��� ������� 8� B� B� � 8� 8� � � �

��� ������� � � B� � 8� 8� O� � �

��� ������� 8� � B� � 8� 8� 88 � �

��� ������� ?� 8?� C?� � 8� 8� � � �

Calculation of upper general limit (10 ppm):

������/ ��� ��� ���!���� ������/�����8����������� ������(�������������������

���� �������� �������� �������� ���%������+�� �������B((C*������O'������ �����$� �

-2�� ��� ��� �� ����� . �� ����� ��� ��/ � �� ��� :P� ��� �� � �� �� ?� #�� "����� ����

��� �����2������0�

MACOppm <�� 10 / 10-6%#�9#�'�/�50 %#�'�<�5 / 10-4

�%#�'�<�500�%��'�

��������������� ��������������

11

��� ������ ���� � ���� $������� ��+���� ���� ���� �"�����%������+�� �������B((B*������

Q'0�

� MACO� 500 000 [μ�]� �

Target value�[μ�9��]�

<��

=====================��<� ====================� �<�333 [μ�9��]

� Total surface� 1500�[��]� �

��� ��� �������� ������ -��;� � � ?� ��� =� ����� �������� �� �� $��� ���� � ��� CCC�

[μ�9��](���� ��� � �������������� �� ������� �������� ����� �������� � �9�A;�1 (�

Matrix calculations of swab limit according to requirement based on therapeutic dose/NOEL:

����������� �����7��/ ������� 7*� ���-��;�� �������� ������������� �� ����+�� ����

���B((8�G������B�=�%$��������� �#��$�'�������������� �� ����+�� �������B((�G�������

N� =� %A;�1� � � � ���$�������� � � �� � #��$�'(����� ����� �������� ������ �� ���� ���

���� � � ������� ��� ��������������$� �� ����+�� ���� ���B((C�G������D(�������� ���� �

"��������� $�� �� �������� ������������� ��B((B�G������Q(�

���� ��� !���� ���������� �������� �8��� �������������������� ���� �*�����$�������

��� �� � ��� ���� ������� ��� (�����������"��� � � � B���� ���� ���� ���7������������ ��� 7�

����8���� �������� ���7����� ���������� ��� 7(����� ���7��/ � �� ����7*��� ��� �>��

���� �����/ 9A;�1� ��"�� �� ��� ������ ��� ����� ��� �� �� ����� ���� ����� �� ����� ���

������� ��������(������� �� ������� �� ������ ��������$���� �����% $��"����������� ����

����� �� '(�����$�� ��� � �����-��;����� $������� ����������� ���$� ������(�����

� ���$�� ��� �������������������������� ���������� ��� ����������� ���$� ����������

����� ��������� ��� ����(�

Substance MACO [mg]�

CONC[ppm]�

Target value for swabs [μμμμg/dm2]�

;���� &��� �����

R�

;���� &��� ������ ;���� &��� �����R�

��� ������� O�� NB�� =� B C =� ?C�� BC�� =�

��� �����2� O�� 2 400 =� 8N BO =� ?�C� 1 600 =�

��� ������� 8�� CN�� =� 8 C =� O�� B�� =�

��� ������� 1 000 N�� =� ? C =� 670 B�� =�

��� ������� C�N� C�� =� B C =� B� �� =�

��� ������� 8C�� 8D�� =� D CB =� OQ�� 88�� =�

3�� ��� �� 1000 �B� =� =� =� =� 670 8�N� =�

R� ���� !����� 5=6� ������ � � �� � �� �� "���� � ���� �� ���*� ����� �� ��� ������ � � �

������ �� ����!������� ���(�

��������������� ��������������

12

���� ��$� � $��� ���� � ����� *� ���������� �� �� �� ������� ��� � %ND�μ�9��'*�$����

��� ������� � �������� ����� �� ��� ������ ������(���� � �� �� �� �� � ��� ��� ��$� �

-��;� %8���� <� 8� �'(� � � �"���� � ����� ��� ����*� ��� ����� �������� �;A�� � ��������

?����(���� �"������ �����$� ��������������� ������ �� ���-2��������� �������%�

#�'�� �������� ���� ���-2������ ���$�� ��� ��%?�#�'(�

�� ������� ��*� ���-��;����� $��� ���� *� ����"���� ��� ������ ����������� 8�����

���� � ���� "���� � �� ��� ��� ���9A;�1� ������� ��� *� � � ��� �� ��� ��� ��� �����$����

����(�

Value of 10 ppm limit TDD/NOEL based limit Most stringent case MACO ?���� 8���� ?����

Target value swabs CC�μ�9��� ND�μ�9��

� CC�μ�9��

� � �"���� � ����� ��� ������� ��*� ��� �� � ������ � ��+������� � �� �� � ����� ���

������� ��� ��� ������ ���8��������� (�

Result0�� The swab limit for Substance C in Dryer X will be 330 μμμμg/dm2 and the MACO will be 500 mg.

A� �� �� �����/������B*� ������� �������� �������$����������� ��(������ ������� ���

���� ����� ���� ���� �� ���� *����� ��/��� ���� � ������������� �� ����(����������

����� �� ����*�-��;����� ���� �"���� ������������ ��(������������� ������� �������

������� ��� ����� � ��� ���� � ������� ��� �����-�I�;A�� ������ ��� ����� ���� ���

�� � ������ ����� � ����� ���� ��(�

B((B(� �"���� ��������� �� �

3�������� ������ ���"������� ����������� ��� ����� ���"�����������! ��*� ���� ���

�� �� �������������� �� �������� �������� ����(�2���$� ����� ��$������-��;�� � � �

� ��������� �������� ������ �� ��(���� �� ��� �� ��� � �������� � ��������������� ��*�����

�� � ������ � �� � ���� �� �� � ���� ��� ���"�� ��� ���� � ���� *� ��� ��� ���� ��� ��� � ����

����$(�

Procedure

� ���� �� ����� �����Carry Over� %�;'� ����� ��� $��� �� �� *�� ���� ��� �����$����

�+�� ���0�

CO [μ�]�<�� ΣΣΣΣ ( Ai E��F�/ mi Eμ�9��

F�)

CO� �����%��� ����'� � ���+��� � !���� �� �����%�� ���������!�"��'����

��������������� ��������������

13

��� �������� ������� ��� ��� �� � $� �� ��� ������ *� ������� ��� �����

�� �� ���� $��� � (�

Ai� ��������� ��� � �������������+������ �S��(�

mi� L��� � !*� ��� μ�9��*� ���� ����� $��� ���� ����� ��� $������ �������

%�������!�8���'�

�/������?0�

�� ������!� �� � �������� �� � �� ��������� "����� ���� ��!� ���������� �� ��� �����"���

��� ����(������� �� ���� ��� $�� �������� �� ������ ��������$���� ����(���������"������

$����� �� ���"�������������� ���� �$����� � ����;(��

Swab # Swab position Swab result noncompensated (mg/dm2)

Swab result comp-ensated for 95% recovery(mg/dm2)

Area of part of dryer (dm2)

Amount on part of dryer (g)

�$���8� ���� �"��"�� (C� (C� � (N�

�$���� ;� �� �"��"�� (B� (B� � (O�

�$���C� ��!�������� (� (8� BQ� (?�

�$���B� ��!����� ��� (� (8� ?� (?C�

�$���?� ��!������ ���

��� �

(BR� (?R� QQD� (?R�%������� ����

�$���?� ��!������ ���

���� �

(� (8� � �����$�� ��� �'�

- Total area - - 1500 0.36 �

R�3���� �"����� $�� ����� �#������ ��� ���� ������*� ���$�� ��� ���� �� �� �� ��� ��

������� �� ����;(�

A�$�� �� � ���� ���"���� �� ����� �� (���� �� ������� ���'������'�����$@�

�'� ��� ��� ����� ����� ��� ������ � � �� $��� ���� � ��� (CC� ��9��0� ���� ��� �� �� �

����� ����T�

�'� ��� �������� �������� ������� ���-��;����(?��0����� ����� �� ������ ����T�

Answer a)0����� �� �� � ���� �� � ����� ����(� ���� $��� ��� ��� �� �� � "��"�� � � �� �

�����"��(���� ��� ���� ��� ���� �����"�� ���*������� ������ ���� �#��(�

���� ������ � ��������� ���������� � � �� � +��������� ���� ��� �� �� � "��"��

%��$�"��*����� ���� �������� '(�

Answer b):� ���� �� �� � ���� ����� ����� ����� ��� � ��� ����� � � � ��$��� ���� ���

-��;(�

��������������� ��������������

14

� � �"���� � ����� ��� �������� � �� �� � ��� �'� ���� �'*� �������� ���!� ����� � � �� ���� ��

�"���� ������� � ���-��;(�K�$�"��*�� �� ���"� ����� ����"���������!����� $������� �

� �$���(�� �������!� ����� �� ����! ������� ��� � ���� "����� ���$� ���� �� ��� ���� ������

���� $����� �� (���� ������� ���� � �� � ��������� ����������"��!���� ����� ��*�����

� �� ��� ���������� ���� ����������� ��������� �"��!� ��������!���������� ���� �� �������

��� !(�;����/��������������!*� �� � ����� ������� ��-��;����� $�� *�� � ����"�� ���

�����$��������� �������� ����0�

���C0� ����-��;��� ��� �����/����������� ��� � ����+������ � �����% ���B((B(*�

�����8'(�

���0� ������ � ������ ���� ��������$���� $������� 0�

�$������� ��� ������ ������� ����� ��% ���B((8*������B'����A;�1�% ���B((*��

�����N'(�

�$������� ��� ����������������7�������� 7�% ���B((C*������D'�

���(8���������������� ��/��� �����"��"� 0� ���������� ��� $������� (�

���(� ����"��"� 0�8� ��� � ���������� ��� $������� �������C����� �������

������������������������(�

� ���� ������ ������*����(� ������ � �� � ��������� ����"�� ��������� $��� ���� � ���

"��"� ����� ��������� �����+������ *� ��� $����� �� ������ �������� ���"�� �������$���

���� ��� ���� �"����*�������������� ����;� ���������$� ���-��;(��

4.2.5 Rinse Limits �

������ ���������� � ��� ����+������ ��������� ����� ������+���� �� �������� ����

�� ����� ��� ��� �� �$� �� 9����'���� ��� �� ��"�� ���� ���(������ ��� ���� � ��� ������

���$�� ��� ����� ����� ���*� �� ������ ����$� ����������� ��������%�����!����� ���'�

$������� �$� ������� ���� ��� ��������� ������ ������� ���� ����+������ �� � ���

����! ��� ��"�� ���� �������(�

����-��;� � � � ����!� ������� ��� ��� ����� ����"������ ������ � ������� �"��� ��������

���������� �� ��� ��������� � �� ������ ��� ���� ��� B((8� G� B((C� %����� B� G� O'� ����

����"����������� �������� ���������� ���� ����� ���� ��������$�����+�� ���0�

� MACO [��]��Target value�[��9�]�<� ==============================�

� Volume of rinse or boil�[�]��

��������������� ��������������

15

���� +��� � � ���� �� ��"�� � ������ %�(�(� 8� �'� � � �#��*� ��� �� ����� ��� ��� ������ � �

�� ���������!��� �� ���������! ������� �������� ����� �������� ���$������+������ �� �

������� ������������� �� ��������$�����+�� ���0�

-�<���R�%��=��2'�

-� ����� ������ �������� ������������+������ ������(�

�� ���������� ����� ���� �����$� �� ��"�� ���� ��������(�

�� ������ �� ������������� �� ���� ��� �����������9�(�

�2� 2���#���� ������������������ ���� ��"�� ������9�(���� �"����� ����� ����� �#���

��������������*��������� ��� ��������#��������� ����������� ����� ����"�����

��� ���� ��"�� ��� �$� �� ������� ���$��������(�

4�+������� 0� � -�U������ �"����(�

��

��������������� ��������������

16

5.0 Levels of Cleaning

5.1 Introduction �

����������� ������ ����� � ��� ����� �"�� &�������� ����� ��������� � %�&�'� !������!�

��� � � ��� "����� � ��������� ���� ���� ���� �������� ���� �� � �����$��� �!� ��! �����

������ (� ����������� ����!� �� ��������� ��� ��������� ���� ���� ��������� ���� ���� ��

�� �� ��������!�"������� ������"��� ������� �$������������"��(��

��������� ����� �$��$���������� �����*���"�����������������+��������������� ���� ����

�� � ����&��� ������������������ �������"�� ������� ����� �����!����"��� � �� ���� �

"���� � ���������� ��� ��� ��� ������ �������� ���� ��� ��/ � �� ����� ������

������� �������� ��� ��������������+������ �% ����'(��

�&�H � � ���� ���� ��� �� ������� � � ���� �� ��� ��������� ������ �=����� �� �+������ �

$� �� ���+��� ������� ������� � �$������� �� � ��������������� ������������. �������

��� ���� �� ��� �� � ���� ��� ��� ������� $���� ��� �� �������� �� ��� ������ � ��� � ����

�������� ���"�� ������������*� �����!���"���� �������� ��� !� ��������>�� �������� ����

����������������������"����� ������+������$� ��� ������ ���� ��� ��� !���� ����&�(�

5.2 Procedure

���� ������ G� �&��� ������ �� ��������� ������ ���� ��������� � ����� ��"�� � ���

��������� �� � ��!� ��� �������� ��(� ��� � ��������� � � �� ������ ��� ��� ����� ����$*�

��$�"���� � ������������ ������ �� ����� ��������"�� ����� �������� ��!�����������

��� ����� ������� �������� �������+������� ��������"�������������� (�

Level Thoroughness of cleaning Cleaning Validation

� ����!��"������ ������"��� ������� �� ���� ����(����������

��+�������� �������� �������� ������ �����!��"������� �����

�� (��

� �� ���(�

8� ����!��"������ ������"��� ������� �� ��� ���� ����(����������

������������� ����� �� ��������!��"��� ������ � ������ ����� �

� ���+������������"���(���

������ ��������� �

��+������ ��

���� ��!�%��$���

����� ���������!�

�"������� '(�

� ;��!���� �����������������!��"������ ������"��� ������� �� ��� �

��� ����(�

A� ���+�����(�

���������������������$� �� ����"�� ����������� ���� �������� !������������ ��������"���

� �� ��� ��������� �=����� ���&�=���� �� ��� ����������������8(�

��������������� ��������������

17

Figure 1: Typical Product Changeover Scenarios

� API - Process A API - Process B

�� ������� ��2�=�C

�� ������� ��2�=�

�� ������� ��2�=�8

�������&��2

�� ������� ����=�C

�� ������� ����=�

�� ������� ����=�8

�������&���

�������&���

�%�������� ���'�������&��2

%�������� ���'

&�! �����;���� ��� &�! �����;���� ���

8

����8

����8

8����

8����

��������������� ��������������

18

������"�� �� ���� ������ � ��$������������8������� ������ ������������ �� ������������

��� ��������� � ��� ��������� $���� ������ �� ���� ��� ����� ����� ����!� �"��� ��� ���

���"��� ������� �$���������� ������������!� �� ���� ������ ����� !� �� � � �� ���������

�&������ ������ � �� �����!� �� ������������ ��������� �������9����������� �������� ��

����� �� ��������!��"���$����������������!���� ��������� ���(�

&���������!� $�� � �������� � ������ � �������"��� ������� � �/� � $����� ��"�� �� ����

����� ���� ��������������"�����+�����0�

8(� &��"��� ����������$���������� �do�������� �� ��� ���� !� �� ����������%������ �

�������"���$� ��������� �,�.����$� ��������� �,2.�

(� &��"��� � ���� �����$���� ������ �do not� ������� �� ��� ���� !� �� ��� ������ %�

,�=/=.� ��,2=/.P�/�<�P�8P�P�C����������������������������&��,�.�����,2.'�

If the product changeover is within the same synthetic chain (1.) there are two different situations possible:

Previous and following product is identical (in campaign cleaning).����� �� ��� �������"������!������������$� ��������������"����� ������+�����(�K�$�"���

�� �� ���� �������� *� �������� ���� ��� ���� ������ � ���� ���������������� ���$ ��

������ ��� ��� ������(� � ��� ����������� ����� ���� %��/����� ������� ��� ���� �� ���

������ ������ �������������������� ����+������ ��� � ���������'�������������� ������

���� ���� ���(��

��� ���� �� ���� � �(�(� � � ��� ��! ����� �� � ��� �+������ � ��������� � � ���� ��!� ���

������������ $������ ��� ���� ����������"���%��!��*��������*��������>��'(������� ��

���������� �������� �������� ����� ������������������ ����������� �������� ���� ���(��

Cleaning between different steps of the same synthetic chain. �

���������� $���������� � � �� ��� ��� ����0�

1. The following product is the next step in the synthetic chain(� �

������ � ���"��!� ��$��� #� ������� � ���+���� !���� ����������&�*������ �� ������"��� �

������ � � � ��� �� ������ ��������� ��������$��������� ����� �������! ������� ��� �

������������ ��������$���������� ������ ����!� �� ����� ���� �� � ������"��� ������� �

$����� � ���"��������� ���� ����!� ��� ������ !��������(����� �� � � �� ������"������ ��

������ (�

��������������� ��������������

19

2. The following product is not the next step of the synthetic chain.

����������� ����� � � ����������� �� ���� ���� ��� ����� ������� ����&�� ��� ��� �����$����

������ ������ �+������� ���� �� �� ����������&��=� ��(����������� ����������"�� ������

����!� �� � ���� ��� �� ���� ��� !� �� ����������� ��/��� ���� ��� ����������������8(���

��� ��� �/��������������� � �������"��� ,��G�.� � �� ,�������&���.� � ��"������!����

��� ��� ��� ,��G�.� � �not� ��������� ��� ��� �������� �������,�&���.����,��G�.� � ���

�/�����������(����� �� � ������������������ *���"���8���!��������� ����(�

If the product changeover is not within the same synthetic chain (2.)� �����"�����������������+������������ ���� ��� �������������� ���(���� ��������$���������� �� ����

����!� ���� ��� ����&�� G� �����*� ��� �������� ��$��� ��"�� � ���� ��+������ ���� ��� � � � � ���

�� ������� ����������� ���(�

��

���� ������ ���� ��� ��"�� � � � �� ������ ��� ������� 8*� ��$�"��� ��� ����"������ �� #�

� � ��� � ���� ����� �� �� ���� ������ � �������"��� �������� �� � �� ��� ���������� ��

�������$����� ��"��� � �����������(���� ��� #�� � ��� � ����������� � ��������$����

���� 0�

•� ��/�����������9������������������� �"� !���� ������"��� ������� *�� � ����

������ ������������ �

• -�/���������!��� ����� ���������$���������� �

•� -������������������$ ���

•� 2� ��� �>����� ��������$���������� �

•� �������� !*��/��������*��������� � ������"�����"��� ������� � �

�� ������� ��� ��"� ��� ������� ����� ����"������ ��������� � �� ���� ������� � � �� ��� �

������������������������ ������� ��������#� ���������� �%���(� �� ����N*������'(��

��������������� ��������������

20

6.0 Bracketing and Worst Case Rating �

6.1 Introduction �

���� ��������� ����� � � ��� ��� ����� ������ � � �� �+������ � ��� �&�� ������ �� � ����

��)�� � ����+������� ��������������"����� ���(�����"����� ��������� ��������������(�

��������� ��������>�� �������� ����"����� ������+�����*���$�� ��� ��������������� ���

"����� ������������ ��(��

8(� 2!����� ����������#� �������������� ��� �� ���� ������������(��

(� ��$�� ��� ���� ��������������� �� ��� �� ���� � ���$�� ��� ���������������(��

C(� ������ ���� ��� ��� $�� � �� �� � �� ���� �#� � �����(� K�$�"��*� � � � � ��� � �� �

����� ����� �� � �� ������� ��� ���� ����� �� ������ ���� ��� ��� ��� $�� � �� � �

�/� (��

� �� ������������� �� �� ��������,$�� ��� ���� �������)�� .�� ����������� *�����������

���� � �� ����� � ��� 7$�� � �� �� �� ���7(�3���� ������>��*� ��� �� �� � ��� ���$�� �

�� ���� ���� �������"�� ��������� !���� ���"����� ��������� ���� ����������(�

��� � ���� ��� ��"� � ��� �"��"��$� ��� ��� ���� ��� $��#� �� ��� �������� �� *� ���

����� ����� ��� ����� ���� ��� �� �������!� ���� �"���� ���� ��� ��� �� �(� � � ������ ���

����� �>��� �� � �� � � � ���!� ��� �/������ �� ��"�� ��������(� ���� �+������ *� ���

�� ���� �������������� ������������ ������������!�"��!P����� �� ��� �� ����� ����

��� ��� � ���� �� ����"������ �� ��/�����(�

���� $�� � �� �� �� ���� ������ !� $���� ���� ����� � �� ������ ���� �� � ��� ���������

��������� � ���� ����� �"�� ���� ���� ����� �� ���� �$� ���� �������#� *� ���������� �� ��

�� �����"������!� � ��(�

6.2 Bracketing Procedure �

������)�� �"�����������#� �������)�� *�� ����� ���������!� ������� �� �� �� �� ��� ���

���� ����� �� ������� ���� � � $�� � �� �� �� ���� ��� ��� �� ���� � ��� ��� ���������

"����� �����������(�������� � ����� ������ � ����#������� ����� �������� �=�$�����

$��$���� ����,����#� ���.*������$�����$�� ��� � �$������ ������ ���� ����� ������ ���

�� �� � ����� ��� �� ���(���������#� �������������� ��������� ��������� �����������!�

�����!*��������;&��������+��"���� �������� �������������"����� ���(������ ������� ��

������ !*�������������!*�� ���� �� ���� �����/������$��$���������$(�

a) Equipment Train

��������������� ��������������

21

���� ������ ������!� � � �� ��� ������ �� � �� ���� !� �� � � ���� � ��� ���� ��� ��������

�� ���� �(see figure 1)(�� �� ���"������� �� �/��+������ � ���� � ����� �������������

� ���������� ������������������ �� ��%���������&�� �� *��������&���������� ���*���!����

� �('(� ��� ������� Q� �� ���� � ���� ��� ��������*� ��� �����2� Q� �� ���� � ���� ���

��������*� ����������O� �� ���� � ���� ��� ��������*� ����������O� �� ���� � �������

��������*�����������8� �� ���� ����������������*���������������88� �� ���� �����

�����������(�3� ���������#� ���� ����$�� � �� �� �� ���*� ���������"����� ���� ���� �

$����������+������������������ ���??� �� ���� (�

������� ������������� ������ � �� � ��� �� ���� �������������������������������� �����

�+������ � ���� (�����������$� ��������� �����������"����� ����%� �$��������� �� ������

N(C*������'������ ����������������� �������� ��������(������N�$�� ��� � �$�����

������!� ��� ���� �����(� ��� ����� !*� ��� ������� ���$�� � �� � � ���� ������$���� �� ��� ���

��� ������� $���� �� �� $���/ ���� �%����� ����N*��� ��� � ����??'(�

�����������!�

� �����

��

� � � �����

B�

� � � �����

��

� � �

� I� /� Worst Case�

� /� /� /� � Worst Case�

/� /� �

� I� /� /� � /� /� /� � /� /� /� �

� I� /� /� � Worst Case�

/� /� � /� /� � �

� � � � � � � � � � � � �

� �����

��

� � � �����

��

� � � �����

��

� � �

� I� /� � � /� /� Worst Case�

� Worst Case�

/� /� �

� I� Worst Case�

� � /� /� /� � /� /� /� �

� I� /� � � /� /� /� � /� /� /� �

� I� /� � � /� � � � /� /� � �

� � � � � � � � � � � � �

Figure 1 CleanCompany’s ideal example (1 train considered as 1 group) gives 6 worst cases. �

��� �� ��/������ ����������� � ���� �� �����#� ���������� ������ ����������� ������ (�

���������$�����+������ ���� � ��������� �����0�

• �������

• �����2�

• �������

• �������

• �������

• �������

b) Substances �

��� ���������!��� � $���������� ���� �� ������� ��� ��������� ��% ����� ����������&��

�� *��������&���������� ���*���!����� �'�������������$����������� � �����������������

�������� ��� ���� �� ������� ��� ��������� ��� �����(������������ ������� �� ���� �

% �� ������ ����� *� �� ������� � �����&� '� ����� ��������������� ����� �������������

�������� ��������$���� �� ���� *����������� ��� ���� ���0�

• &���������� ��� ���� ����� �� ���� �$� �� ��� ����������������������(�

• &���������� ��� ���� ����� �� ���� �$� ��"��!���$� ������� ����� � �� �$����� �

��$�����!��� � ����9�����$��� ��� �>� �%���� ������� � �'(�

• &���������� ��� ���� ����� �� ���� �$� ��"��!���$� ������� ����� � �%���� ���

���� � �'(�

• &���������� ��� ���� ��������� �/��� �� ���� (�

• &���������� ��� ���� ����� �� ���� �$� ������� ������� !�%���� ������� � �'(�

�� ����������������/��������/����� !��������� ��*��� � �� ��������� �� ������$����� �

������ ���� �%�����/��������� ��� �� ����� ��������������� ��� ���"��!���$� ������� ���

�� �*� ���� ��� �����$���� �� ����� �� � �� ����� �� ��� �>�� ���9��� �� "��!� ����� ����!�

�� �'� ���� �� � ������� ��������� ��� (� ��"�� ��� � ���� �� ��"�� ��� � $� �� �"�����

��������� ��������� *� ��������� �� ���� ��������� ���������*� $���� ��� �� �� ��� ���

�� ���� N(C� %����� '(�-���� �/����� ��� � ��� ����� � ��� �������� � �� ���� � $���� ���

�"���� ������ �� ����N(B�%�����C'(�

6.3 Cleaning Procedures �

���� ���� ����*� ��� $����� �"����� �� ���� � ���� ������ ��������*� �"����� ���������

��������� ��� ����/� (���������� ���������� ��������� �������#� ������ ������� *� ���

��������� ������ � � �� � ��� �����������������������%�� ���'� ��������� ������� ���

�� ���� �$� �����������(�

������������������ �%����������������������� '����������/������������ ������� �����

��� ������0�

8(� ���������+��"���� �� ��������������� ��������� 9����������;& (�

(� ����� ��"�� *� ������� !���� ������������� �� (�

�����&�*� ��������������������� ���"���� ����������"�������������/��������������!�

$� �� ������� �� �� � ���� ��+������ �� ������ �� � �� �������� �� ����(� ������!� �� � �

�������������������������� ��/� � ��������������� (���"�� ��� ������� ��"�� ��� �

$� �� �"����������������������� *���������� ������������������������*�������� �� ���

��� ��������$���� ����(�

The same cleaning procedure for all substances (chosen to clean out the most difficult substance)

��������������� ��������������

23

V� -�����������������

���������"����� ���� ���� �

%������ ����!����'�

=� A� ��� ����������������������� ����������

�� �����→���������������� � ��� �����"������

� �$����� ����������� ��� ������� ��"�� (�

� � =� A������!�����$����� ������� ���� �"�������������

�� ���� (�

Optimised cleaning procedures for each substance

V� -��������������� � ����

����"�����(�

=� -�/������������������������"����� ����

���� �%� ����!�� � ������������������

��������� '�

��� ��� �/������ ��� �����������!� �� � �"���� ��� ��� ��������� ��������� (� ����

��������� ��������� � ��"�� ����� �/������� ���� �� ����� ��� �� �� �������� � ��� � (�

��� ���� � ��� ��� ������� ������������� ��� ��� ����$�!*�� ���� ��� ���� ��"�� �

���� � ����!� �/���� � ���� ��������� ������� !�$� �� ����� � ���� %e. g.� �� *� ���������

��� ����� �('(���� �� ��/�����*� � ���!*���������������������������� � �������������0�

� ��� ��� $� ��� ������� �� ���� (�

� ��� ���� �� �����=� !��2(�

� ��� ����� ��� ���� ������� �� ���� (�

� ��� ���� ����� ����� ����� ������� �� ���� (�

6.4 Investigations and Worst Case Rating (WCR)

�� $�� � �� �� �� ���� ��!*� $���� ������ � �� �/� ���� ����� �� ���� *� ��� �� ���������

"����� ���� �������*� �� ��� ��� ������� ���� ��� ����������� ��� ����� ��� ��� �!� ���

������!(� ������ ������!� ��� �� ��� �����$���� ��� ����� $����� ���� ����"�� � �� ���

��������� ������� ���� ��� ����� ������ !� %�������� � ������ �"���� �� ����"������

� �� ��� '0�

�'� K���� � �������0��/�������������������� �����

�'��������� !����� ��� ��"�� �

�'� K���� � �/��� !�

�'�1�$� � ������� ����� ��

�'� 1�$� ����� �%�� ������ ������� ����� � �9� �/��� �*��� ��� �>� *� ����������� �� �('�

�'� ; ���� ���� ������� ������ �

��� ������ �� ��� �� � ������� ��� �"������� ����� ���� ��� ���� ����� �� ���� ���� �����

��� �����*� ��"� ��� ��� � ������������������� ������������ ����� � ���������$�� ��(�

���� ����� ��� ������ ����� � ��� �� ����$� �� ����� ���������� ���� �"�� ��� � ���������

��� �� ��(�3���� �"�������*� ��� �� ���� �"�� ��� � ���� ��� ��� ��� ����� ��� ���� �����

�� ��� ������� ��� ��)�� �%�(��(����� ������� !����� �/��� !'(������ ������ � � ����� ����� �

��������������� ��������������

24

�� ��� ��� ���� ����� ��"� ��� ��� � �������� �� � �!� ��� ������!� ���� ������ ����

�/��������� ���������� �� ��� � ��� ��� ��������� ����� � � %�(� �(� 7�/��������� �����

������ ���7'(������� ���� �"�� ��� ����� $��� ���� � %�� ������ ������� ����� � 9 �/�

�� �*� �� ��� �>� *� ������� ���� � � �('� ������ ��� ��� ��� �� ��� ��� ��� �� ����� !� ��

�������!��� �� � ����� ������"����!�"� ������ ��� ���(�

������������!���� �� ���/��� �� ���3�4����������� �������������� ����*����$�����

��� �� ���� ! ���$� � ���� ������ ���� ��� �� ���� ������� ��(� ��� �� ����� � ��� �� �� �

���������� ���3�4�$���� ������ ��*�� �$����� ������� ��� (�

a) Hardest to Clean out - Experience from Production �

;������ ������$������������� ���� *��/�������������������� ����$� ��������� ����$�

�������� ��� �� ������ � ���������� (����� ��!�� ������������� �������� �����������

�� ��"��$ �$� ������� �� ����� ����"� �� (��� ������� ��� ��� �$� ��+�� ��� �������

���� ������$����� ����� $�� ������� ��(�K���= �=������ �� ���� ��������� ����������

����������� !������������������������ ������������� �� ��� ������� ������ � ���� ����

����$(� ���� ������� � ��� ��� ��� ������ ���� ��)�� �"�*� ���� ��������� ����� ���� ���

���� �������!��� ������ (�

Category:� 8�<��� !�

� �<�-������

� C�<��������� �

b) Solubility �

�� ������� !=�� ���� ������������������� ��� ������ ��� ������� �� ���� ��� �� ���� ����

��� ��"�� � � ��� ���� ��������(� ����� ��� �� ���� ������ *� $� �� �/����� ��� *� ����

��� �� ������ ��� ���������$(������� ���� �"�� ��� �������"������E8F�=������?C�=�M�&�

B�������.4�������������� �%�� ���� ���������������� !*�?B':.��

Group Included descriptive terms Approximate quantities of solvent by volume for 1 part of solute by weight

8� ���!� �������

�����!� �������

�� � ����8���� �

�����8� ��8���� �

� ��������

��������!� �������

�����8� ��C���� �

�����C� ��8���� �

C� ����� �!� ��������

���!� ���� �!� �������

&��� �����!��� �������

�� �������

�����8� ��8����� �

�����8�� ��8����� �

����� ����8����� �

=�

c) Toxicity �

����"���� ����������������� ����� ����������= �/������� �/��� �� ���� �� �$����� ���

�� �������������� �� ��� �/��� �� � ������������������� (�&� ������� ���������� *�$� ��

�/����� ��� *�������� �� ������ ��� ���������$(������� ���� �"�� ��� �������"������EF�=��

�����?C�=�Casarett, Doull,s; Toxicology - The Basic Science of Poisons; Ed.2; 1980.�

��������������� ��������������

25

Group Included descriptive terms Probable oral lethal dose for humans (mg/kg)

8� &��� �����!���� �/���

����� �!� �/���

W8?��

?��=�8?��

� -����� ��!� �/��� ?�=�?��

C� ���!� �/��� ?�=�?�

B� �/ �����!� �/��� ?�=�?�

?� ����� �/��� U?�

d) Therapeutic Doses �

�����"� ��� ������� ������� ����� � �� � !������!��� �������������������� ������� �(����

����� � �$����� ��� ������� ����� � ������� ��"�������*������ ��������"���� ��� ���

��� ��� �/��� !� ������ ��� � ��� %��������� ��� ���������� �� ������!� ���������'(� ���

�/����������� ���������� *�$� ���/����� ��� *�������� �� ������ ��� ���������$(�

Group Included dose intervals (smallest therapeutic dose)

8� W8����

� 8=8����

C� 8=QQ����

B� 8=Q����

?� U8����

e) Limits �

����� ����� ���� � $�� � ���� ��� �� ���� � ������ ��� ������� ��� ���������� ��

������!���������� (������ �������� ���������� �%-��;'����� ����������������� �

��� �� *� ��� $������� ��������������� ���% ����� ��B((B*������Q'0�

1��� �<�� -��;�

� �������������� ���� �� �

� � �"���� � ����� ��� �� ���� ���� ��� ��$� �� ������� �� $��� ���� *� ��� ������ �

������� �������� ����������� ��������� ���� �� � ������ ���"�� �����#��$�(��������

�� � ��!*�����"���� ������� ���������� ��� ���� �� ���� ���� ����������� ��+������ �

��� � �������������������� (���������/���������!����� �� ������� ���"��!���$� $���

���� *� � � ������ ��� ������������ �� �������� � � ��� ��� ���� ����(� 1�$� $��� ���� �

� ����!��� �� ����"��!����� ��� ��������������� � *�����"��!���$��� �� �������� ����

�������! ������� ��� (�

Rating Group

Descriptive terms Rationale

��������������� ��������������

26

8� K�������� � -� ��������!��� �� ��������

�+������ ��!�"� �����"���� ����

� -����� ��!���������� � &������!��� �� ���������+������ �

�!�"� �����"���� ����

C� -����� ��!���$����� � &� ���!��� �� ���������+������ �

�!�"� �����"���� ����

B� 1�$����� � &������!��� ��� �� ��������

�+������ ��!�"� �����"���� ����

?� ���!���$����� � ���� ���!��� �� ��������

�+������ ��!�"� �����"���� ����

f) Other Scientific Rationales �

; ���� ���� �������� ����� ���� �� �� ���� ������ �� ����N(B��'=�'�%�����C�G�N'�����

���� ��(�

6.5 Worst Case Rating ���� �� ���� ����� ���� �������!��� ��/����!��+������ ���� �% ����9�+������ '�����

������������ �%���������'(�������/� ����������� ������� ������ � �� ���� �������� �

�������(�3���� �� �����#� ������ ���������������� *� ���,3�� ��� ��4� ����%3�4'.�

���� �� (������ ���� �����$�� ��� ���������������*����������"����� ���� ���� � �����

��� �������� �� (� ���� �� ���� ���������� ���� �����������!� ��� �� ��� � � ��� �/������

���������� ��(�

a) Rating Procedure �

���������$�� ��� ���� ���*� ����� �� ���� �����"� ��� ��� ����� ������ ������������

�� ����� ��� ����� �+������ � ��� (� ��� ��� �"���� ���� ��� ��� ��������� ��������� �

������ � � �� � ������� ��� �� ���� ���"�����+��������������������� *� ������������

�� �� �� ���� �$���������� �������� ���������%$� �������������������$������ � ���

$�� ��� �'(�

��� ���� ��� �� ���� � ��� �� ��������� ��� � % ����9�+������ '� $���� ��� � ��*� ����

����"������ $������� ���!����� ������������ �� ����(������ ���������� *�$��������!�

���� 7$�� � �� � 7� ���� � ��*� ��� �� ��!��� �����������$� ����� ��� �����$��(�����

�����$������ �������!� ������������!������������$������������ !��� ��������$�� �

�� �� ��������� ��(�

����������������*����������� ���������� �

�"���� ����� �����$� �������� ������� �� ���� ������� ������!�������� �� ���� (���� �� �

� � ����� �*� �� � $������� � ��������"������ ���������������������� ����� ��� ��������

�+������ (� ��� ��� ��$� � ���� � � � ������ �� ��� ��� ��$� � � ������� ���� � ���� ����

�� ���� *� ���� ��� ��������$� ����� �� ��"���� ������� ����(�

��� ��������� ���"����� ������� ����������������� � 0�

��������������� ��������������

27

8(� ���� ��� �� ���� � $� �� ������*� �������� $��� ���� *� � � � � ��+������ �� � ���

�� �����$� �� ��� ��$� � ������� !� ����� ��� � ��� ���� ���������������� ���(� ���

����� �������� �� ����������� � �� ���� �����*� ���� ��� �� ����� ����������� ���

$����*��� �������/���������� ��� ��������� � �������(���

(� ��!� �� ����� $����� ��� � �� � ����� $� ���� �� � X����#� X� �� � ��� "����� ���

����"������!(�

b) Evaluation of Rating �

����$�� ��� ���� ������������/��� ������������� ������ ������� ��������$����� ���

�� ��� � ���� ��������� � ���� ��� �� ���� $���� ��� ���� �����(� ���� �����������

��"� ��� ��� ���� �� ������ �� ����N(B��'=�'�%�����C�G�N'�$����� �������� ���%����

�������������� ��� �� ������ ��������������� *� �� ����� � ����� ������ ����� ����� ���'(�

���� ��/� ! ��*�����������+������ ���� �% ����� �����!��'*�������� � ����� ��"���� �

����� ��� �����$���� �����$��������������������������!��� ��������� ��(� ��� �� �

�� �� �� ������� �� ������ ��/��� ������ ������� ��� ����������(��� ��� ���� ����� ���������

��� � �$�������� ���������� ��� �� ���� �������������������(����� ����� ������ �����

�� ��������� ������� �������� ��/(�

��� ����� ���������

-� ����

��� �

�'0�K���� �

��������R�

�'0�

�������� !�

�'0�

��/��� !

�'0�

����(�

�� ��

�'0�

�$���

���� �

�'0�

; ����

� �� ����� ���� (C� 8� B� C� B� A��

� �� ����� ��� (� 8� � B� B� A��

� �� ����� ���� (8� 8� C� � B� A��

1 �� ����� ���� 8(Q� 8� C� C� B� A��

; �� ����� ��� (O� � � C� B� A��

- �� ����� ��� (?� � � C� C� A��

& �� ����� ���� (� 8� � C� B� A��

4 �� ����� �� 8(N� � C� C� B� A��

� �� ����� �� 8(O� 8� � C� B� A��

R�� ������������� � ��������"����������������� �+�� ��� ��� $������!������ �� �����

����"� �� (�

���� ��$� � ���� � � � � μ�9��� %� �� ����'*� �� � ��� �������� ���� � $� � � � �� B�

μ�9��� ����� ���� ��� � ���� �� ���� � ��"�� �� ���� � ���"�� B� μ�9��

(� ���������*�

� �� ����� $���� ��� � ��� ���������� �� ��� ������ ��� � % �� ���� N(?� �*� ����� N'(�

��� ���� �$� �� ��� ��$� � ������� !� ��� � ��� ��"�� � ��� ����� ��� �$���� ��� � ���

%���������� ����� ���������8'(���� �� ��� �� ����� �� ���� �$������� � ���� ������� ����

B�μ�9��(������� �� ������ ����� ����� ���� �� ������ ��������$����������(�

Criterion for validation Class Substance Swab Comments

��������������� ��������������

28

limit 8(� ������������ '� A��� � �� ����� �μ�9��

� �� ������� ����$���

���� � ���������������� �

(� 3�� ��� ����������

��� �

�0�� 4 �� ����� B�μ�9��� �

� ��0�� L �� ���� B�μ�9��� �

� ���0�� � �� ����� B�μ�9��� �

� ��0�� A�� A�� � �� ������

���!������� *� � ���� �

��$����� �

����� ���� �� �������� ��������� !�� ��� ������������������!*� ��� �� �����$� �� ���

����������� ������� !�$������� � ������������ �� ��$� �� � ����������������������� �

�������� ��������� ���� ���� �� ���� ���� �� ���� (����� �� �������� ��������� !�$����

������� � ���� � ������ ��� ��������� ���(�

����3�4� �/������ ���� ���� ��� ����� � $� ���� �����������!� �� �� ��� ��� � $�� �

�� � � �� � (���� �� ���� �������!��� � ����??�$�����$�������� ����� ��$� ��� � ���

�� ���(�2� �� �� ������ ����N�$����� ��������� ����������� �*����� �� �� ����� �����!�

������������ ������� �������� ������� ����������� ��$� ��������� �����������+������ �

����(� K�$�"��*� ��� ������� $� � �� ��� �!� � �� ��������� �� ��� � ����� �"�� ���� �����

������ ���� (�

����3�4������� !������!��� �� ����������� ������������������� !*��� ������ ����� ���*�

���� ��� �� ���� � ��� ��� ��������� "����� ���� �������(� � � � � ������������ �� � ���

��������������#������� ��"� ��� ��� � �������������� ��*������"������������ ��� ��

������ �������� �������� (�

��������������� ��������������

29

c) Re-rating �

������� ��� ���� ������ ��� �������� �� ���3�4(� ��� ��� ����� ��� � ���� ��� �� ���� ����

�������*� ��������=�� �������������� ������������������� (�����������$���� �������"� �

�/����� �$����������������=�� ����������������!������+�����0�

• ������������������� ����

• ������������� �

• ��������9����� ��������$������� �

• ��������9���$��+������ �

�� �����=�� ���*�� �� ������������� ��� ������������������ �������������� �����������

��$�� ��� ���� ������� ����*�$� �� ��� ���� !�������� �� ���� �� ������� �����"��"���

�� ���� 9��+������ 9�� ��� *�� ����� �������������� ���(�

��������������� ��������������

30

7.0 Determination of The Amount of Residue �

7.1 Introduction �

��� � �� ���� ���"��� � �� ���� ����� ��������� ��$� ��� ����� � ��� �� ����� ��� ��������

�+������ ���������� ���������� ��������+������� ������������ ��!��� ���� �� �E8F�G�

����� ?C� =*� �� ���� ��+������� � ��� ����! ����� "����� ���� EF� G� ����� ?C� =� ����

�/��������(�

���� �� ���� ��"�� � �������� ��+������� � ��� ����! ����� ���� �������� �� ��� �

"����� ���� ���� ���������"����� ��������� � (���� ���� �/����� ���� ���������� ��� �

������"��������� ��� ����������� �������� ���������! ������� ��� (���"������������ �

������ �����+��� � � ������������� ��(�

3����� � ��� ����� ����� ���� � %-���'� � � �� ������� ��� ������� %���� �� ��������� �����

1��� '���������� �� � ��� �������� �������� ����+������ ���������� *� �������� ����

�� ����� %-'� ��� ��� �+������ � � � ��� ���� � "����� ��� ��� ! ��8� ���� �� � ���

�� ���������!� �� ������� ��� (�&���������!� ����� ������ ����������� ���� $�� �� (�

��� ������ ��� ������������ ���+��� � � ������� ������ ������ ���� ��� �����(�

2���� �� ������� ������������ �������������� ���� ����+������ ����� ��� �� ������ #�

���� ��� ������ � +���� !*� � ��� � �������� �� ��� ��� ������ � ���� ���� �������!� �����

"���� � ����-� %����-���*� ��� �� ��������� �����1��� '(� ���������� ����� ���� ����

�� ������ �������-��� ���� �� ���!�"����� ���E8F�G������?C(����� �� �����"����� ����

� ���� � ��� �������� !*� �� � �"� !���������"��!� ����������� �������(�

���� "����� ���*� �� ������� ������� �� ��� �+������ � ������� ���� ��� ��#��� $� �� ���

�/��� ������ ������ *� �� �+��� �!� ������ ������ ������������"�������������!>���

�!� ��� �� ��� � �� ��� "����� ��(� ��� �� ����� �� �� ��� �������� ���� ��� ����! �����

�� ���� ���������"����� ��� ��� ����%� ��������'�� ���� ���������"��!����� �� � �"� !��

%1��� ����L��� � � ����=�1;L*����1��� ������ �� ����=�1;�'(�

7.2 Validation Requirements

General �

���� ��+������� � ���� ����! ����� �� ��� � "����� ���� ���� �������� ��� EF� G� ����� ?C(�

���������� �� EF� G� ����� ?C� =� ����� ���� ����� !�� � ��� ����! ����� �� ��� � $� ��

����������!��������� �"����� ������+������� �%������8'(���� ��� � ������������ �������

8������ ! ���� ����������!0� ����+������ *� ������������ ��� ������������ �������! ������� ��� ������!� ���

������ � ��������������� ���� ����+������ (�

��������������� ��������������

31

!���������� �������! �������������� ��� ����� ����� �������/��� ��� � ������������� �

$� ����� �� �� �=�!=�� ���� � (� � � ����������� ��� �� � ���� �� � � ��� � �� ��� ��� ���

����� �� � ������ ��� ��� ������� � � ��� ��������� �� ���� ��� ��� ��"������� � ��� ���

����! ��������������(��

��� ���� ���*� � � � � � ����!� �� ����� �� �� ���� ��� �/������� ��� $��#� ���� �� � ���

��������� ��"����� ���������� ��� �� ����������� ������� ���� ����� �!� �����"������

����*��"������#��$��������� ����������� �� ���� �������! ��������������*������� ����0�

�������� !*�������� !*������*��������!���������� ���(�

���� "����� ���� ��� ��� ����! ����� �� ���� ������ ������ ��� ����������� $� �� ���=

� ���� ��������� �������� ����(�������� ������������������� ��� �����$�� �����������

�����!���� ����������� ����&���(�K�$�"��� ����� ������������������� ����4���� �����

�� ����"����� ��*� ������>���� ��� ���������� �� (�

Table 1: Requirements List

Type of Analytical Procedure:

Identification Testing for Impurities Assay

Quantitative Limit Characteristic: �������!� =� V� =� V�

&���� ���� � � � �

4���� ����� !� =� V� =� V�

�� ������� ��&���� ���� =� V8'� =� V

8'�

��������� !'� V� V� V� V�

�� �� ����1��� � =� =C'� V� =�

L��� � � ����1��� � =� V� =� =�

1������ !� =� V� =� V�

4����� =� V� =� V�

=� �������� � �� � �� ������� ��� ���� ��� ��������!��"���� ��(�

V� �������� � �� � �� ������� ��� ���� ��������!��"���� ��(�

8'� ����� � �$������������������ !��� ���������������*��� ������� ������� ����� �

�� �������(�

'� 1��#���� �������� !������������! ������������������������������ � ����!�

� ���� ����� ��������! ��������������% '(�

C'� -�!�������������� ������ � (�

� � � �� ���� �������!� ��� ��+������� � ����.�� �������� ������ �� .�$����"����� ����

��������� "����� ���� ����! ������� ��� (� ���� ��+������� � ���� .L��� � � �"���� ����

���������� �� .���������!������/����������� � *�$��������� ���� ��������� �� ���������

�"����� �� ����� ����� ����� ���� � ���� ��������� +��� � � ������� ��� �� ����� �"��� ��

��� ������������!�������� ��!(�������+������� �����.1��� ��� �������������� �� .� ���(�(� ������ ���������� ������ �����-��� �������������$� ������� ��������� ��� $����?�����D?�

�9�+������ (���� �� ��� �����$���� ����� ����$�������� ������� �"�������������"�� (�

��������������� ��������������

32

��������!������/����������� � *�$����� ����� ���� ��������� �� ������������� ��������

����� ��������� C(�

��� ��� �����$���� ����� ��� ���� ����! ������� ��� �"����� ���� �������� �����������

"����� ������������� �>��(�������� ������ ��� ������� ��EF�G������?C(�

���������� �� EF� G� ����� ?C� =� �������� !� � � �� �� ��� ��+������� � ���� ���� !�� � ���

����! ������� ��� (������ ��������������"����� ����� ���!������*� �� ��� ������� �� ����

������ �� � ���� ������!� ��������(� � � � � ����� �� � �� �� �� �� � ��� ���� �� � �� ���� ��

specific method may not always detect all impurities(�� ���� � �������������������

�� ������ ���>�� ��� ��#��$�� ������ �� *� ��"����� ���� "����� �� �� ����� ����! �����

�� ��� (�K�$�"��� �� ������������������ ���!� ������� ������ � #(��

��� �� ��� ������ ����$������� �� �all��� �� ���������� �� � ��� ����������� �� �����

�"��*�$����� �� ��� � �������������������� ��������� �� (������/������������� �*�$�����

� �� � ���� �� �only non volatile������� �� ������*� �����!��� ������� ������ ����������

��� �� �� ����� �� ���� %$����� � � �������� ���� ��� ��� ��� ���� "��� ���� ������ �� '*�

���"����� ��� "����� ���� ��+������� � ���������� �� ������ 8� ���� � � ����� %�(�(�

�� � �"� !'(���������� �������� �������� ����+������ ����� ��������$���������� ����� �

�� ����� ����� �� � ���$�������!��� �������� � ���� ���$�� ��� �������� !�%�� �

�/��*��� ��� �"��� �('(�

��� ���� �� � � �� ������� ���� ��� �"����� �� ��� � ���� �����"�� ��� ���� ��!�

�������� !(�

�� ��� ������ ���� ��� �� ��������� "����� ���� ��!� ��� �� �������� �� ���� %�(�(� ��!�

�� ����'���!���� � ��� ���� ��� ��� ���� ����# � �� ��� ��������� ��� ��� �+������ ��!� ���

"����� ��� ��������� ���������(� ���� �������� ���� ���� �� � ���� ���� � *� �� � ������� ���

"����� ���� ��!�� �$� � ��$�� �� � ����� ���������� ����� � �� ��������� ����� ������

����� �(�

��� �� ����*� ��� �� � �"� !� ��� ������ !� �� �� ���� ���� ��������� "����� ���� ������ ���

�� �������� ���� ��� ����������������! ������� ��� � ��� ���(���� �������������"���

���� �/������ �!� ��#���� ��� �� ������� �+��"���� � %�� �����*� ���� �� �����'� �� ���

�+������ � �������$� ���������� �#��$������� ���� ��� ������ !(���� �+��� �!� ���

������ !� � � ����"����� ���� ����!>��� �!� ��� ���� �������� ���� ����! ������� ��� *�

$����� $���� ��� � ��� ���� ��� ��������� "����� ���� ��!(� ���� �"������ �� �� � ��� �� �

�������������� ������������� ����� ����������� �� �������+��� � � �������� �� ����������

���EF�G������?C(��������� ���!� �� �+��� �!����"����� ����!� �������! � ���� ����� �

#��$�� ����������� � ������� (�

���� ��� ����� "���� � ����$� 1;L� ������ ��� ����� ��� � � <� 1;L� %$�� � �� ��

��������'(� ���� �/������ ��� 1;L� � � 8� ��9�*� ��� ��� ����� ����#� D� ��9�� ���� ���

��� ����� �� ����� ����� �C���9�*� ���������� ���� ��������0�-�<�8� =�8�<����9��

%������ �-�<�C�=�D�<�=�B���9�'(�2���� �� ����� �� �������9����������������$�1;L*�

��� ����� ��� "����� ���� �� � ������ ������ ��� <� 1;L� <� 8� ��9�(� ��� ���� ��� ����

C���(�(� ������ �����-��� �������������$� ��-����≤�8?��9�+������ (�

��������������� ��������������

33

������� ��� ��(�(���� ����� ���������� ���� ����+������ �8���9�� ���������� ���%����

�� �=�B���9���������9�'(�

M ����!� � � ���� ��� � ����� �� � ���� +��� � � �"�� ������ !� �� ������ ���� ��� 1;L�

������ �����/��� ��!����(?���� ��� �������� ���� %�(�(� �������������"����� ����(?����

��� ����� ����� ���� � <� -���'� ��� ��$��(� 1;L� ������ ��"��� ��� ������� ���� ���

�������� ����%-���'(�

��� ��������$���� �� ��� � ������� ��� ����1;L91;���� ������ ���������� �����(�

• Based on Visual Evaluation �� �����"���� ������!����� ����������=�� ����� ����� ��� ��� ���!��� ������ ���

$� ���� ����� ����� ��� (����+��� �!� �� ����������� �� ��������1�(�

• Based on Signal-to-Noise Approach ��� �����������������!������������ ������! �������������� *�$������/���� ��� ��������� ��

%�(�(���*�K&1�'(��� �����= �=��� ���� ���%�9A'��� $����C����08�� ���������!���� �������

����� ����� ���� � ��� ���� ��� �� �� ���� ���� � %1;�'� ���� �� !������ �� ��� ���� ����� �����

+��� � � ���� ���� � � � 808� %1;L'(� ���� "����� ���� �9A� ���� ��� ������� ��� ���������� ��

�+�� ����8������������80�

Equation 1: S/N = (2 * H)/hnK� K������� ������#������ ���������� �����((�

��� ������/�������"�� ������� ����� ������$� ���� ������������?� ��������

$�� ��������#�� ����������� (�

Figure 1

h =5 mm

H=39 mm

H=21 mm

S/N = 8 : 1

S/N = 15 : 1

n

��������������� ��������������

34

• Based on the Standard Deviation of the Response and the Slope ���� �� �� ���� ���� � ��!� ��� �/��� ��� �!� �+�� ���� *� ��� +��� � � ���� ���� � �!�

�+�� ����C(�

Equation 2: LOD = (3.3 * σσσσ)/S

Equation 3: LOQ = (10 * σσσσ)/S

� σ ���� ���������"�� ������� ����� ��� �(�

� �� ���� �������� ���������� �������"�(�

3����� ���σ�"���� ���!������ �����������/�������!�����!>���������������� ���������

�������#� ����� ������������ ���� ��� ���������"�� ������� �� ���� ��� � (��

�� ���� �"��!��� ��������������� �������"��������� ������� ���� ����� ���� ����������

����! ����� ������������1;�����1;L��� ��� �"��!(������� ������ ���������"�� �������

������� ������������ ��� ���������"�� �������!=�� ����� ��������� �������� ���!����

� ���� � ��� ���������"�� ����σ(�

��� �� ����*� ��� ����"��!� ��� ������ !� �� �� ���� ���� ��������� "����� ���� ������ ���

�� �������� ���� ��� �������� ���� ����! ������� ��� � ��� ������� � ������� �����"���

���� �/������ �!� ��#���� ��� �� ������� �+��"���� � %�� �����*� ���� �� �����'� �� ���

�+������ � ������� �� ��� �������� $� �� �������� � #��$�� ����� � ��� ��� ������ !(�

��� �+��� �!� ��� ������ !� � � ����"����� ���� ����!>��� �!� ��� ���� �������� ����

����! ������� ��� �$�����$�������� ������� ������������"����� ���� ��!(������"������

��� ������� �� ���� �� ��������������� ������������� �� ����� ��������� ���������

�� ��� ������(��

��������"��!�� ����!�� ��� ��������������� ����������!��� ������ �������� ���������

����� ���� �J���� ���#��$��������������� ���� ��������� !(�

� ��/����������+��� � � �"�������� !��� ������ ��������"���� ����≥�Q�J������ ����!�

�������������� ����(����������� �������������"����� ���� ����"���� ����≥�Q�J������ �

����� ����� �#����� �������� ����� ���������� ������� ��� ����"���������-(�4���"���� ��

���U�Q�J��� ���������������� ���������� ��������-�%�+�� ����B'���������"���� �������

U�?�J� ������������ ��(�

Equation 4: M = Mres * 1/R -� �����"��������� �������� ������ ������������������ ����+������ �

�� �����������(�

-

�� �

���� ��� ����� ����� � ��� �� ����� % �������� ���� ���� ����! �����

��� ������ '(�

4� 4���"��!����J���"������!�8�%����D?�J0�D?98�<�(D?'(�

��������������� ��������������

35

��� ������ � ��� ��+������� � ���� ��� "����� ���� ��� .L��� � � �"�� �� ���� ����

������ �� .����������� ��EF�G������?C�=� �$�����$������ ������ ������ ������"��� �

�� ��� � ���� ������>��(� ���� ������!� .����� ����� ��� ����.� ���� ����� ��(� ����

����� ���.����� �������� ����.������/����� ����!(��������� �.����� �������� ����.�

��!����� ���� ������ ������ ����� ���� ������� ������(�

� � � � ����� �� � �� �� �*� �� � ��� ������>��� ��+������� � ������ ��� � ��� ����

"����� �������.L��� � � �"���� �������������� �� .�����������������"����� ���� ���� (�

���������� �� �� ���� � "����� ���� ��� .L��� � � �"�� �� ���� ���� ������ �� .� $���� ���

� ����!� �������� $���� � � � � ���� ���� �� � �� ��� ����! ����� �� ���� ���� �"�����

�������� ��� ���� ����� ���������� ���� ����+������ �%<������ �����1��� *�<�-���'(�

���� ��$� � ���� ��������� �����1��� � � � ���������� �-���-��*� �������� �� �-���-�/�

��������(��������� ������������� �����1��� ��������!�.1��� ��� �������������� �� .�

��������� ��������"����� ������� �������! ������� ���� � � �������� (� ����/��� ������!�

���� ���� �������� ����� ����� 1��� � ��� "����� ���� ��� .L��� � � �"�� �� ���� ����

������ �� .�$�������� ��*� ����-���-���<�-���-�/�<�-���(�

���� ����/������� ���$��#�� ��� ����������������*� ��� ����� �������� ��#���$� ��

��������� �� ��"�� ���� ��� ������ �� � %$���� ������ � ���� �"�������'�����/��� ������!�

��������� $� �� ��� ���� $���=������ ���>��� ���������� % ������ � �� � �"�������'� ��

�� ���� ��� ����"���� ���� �������! �������� �� ��� (�

Table 2: Validation Requirements

Experiments Possible Acceptance Criteria

Accuracy:&������� ������������� Q� �� ������ ��� � �"��� ������������� C� ������ �� ���� ��"�� �

��"������ ��� �������� ������ %�(�(� C� ������ �� ��� 9C� ������� � � ����� ��� ��� � ���

����! ��������������'(��� �����������! ��$� ���� ��� � �� ��� � �������� ������ ��������

��� ������%�(�(�$���� 9$���� '(�4���� 0�

��������!�� ������� �����"��!���� Q(�=�88(�J�

�������������� $���� ������������ �������� ��� ����"����(� ≤�8(�J�%&�<�Q?�J'�

�������������� ��"�� (� �

Precision:��"� ��� ��� ������������� *��� ��� ��� ����� ����%����� ��� ����'�� ������ ��������!�

��������� ����� (� &������� �� �������� ��� Q� �� ������ ��� � ��"������ ��� ���������

������ ���� ������������� %�(�(� C������� �� ��� 9C� ������� � �����'�����������������N�

�� ������ ��� �� �8�J���� ��� � ������� �� ���(�

Repeatability (intra-assay precision):� �

� ���� �� ����� ���� ������ ��� ���� ����� ���� ����� ��� � �"��� �� ��� � �� ��"��� ���

���(�4���� 0�

�� ���������"�� ����%�� ���������� �$� ������'� ��������

�;"���������� �"�� ���������"�� �����"��� ���$��������������

����� ����≤�8(�J�

�4��� �"�� ���������"�� ����$� �������������� �� ������"��� ≤�(�J�

�������������� ��"��� �

��������������� ��������������

36

Experiments Possible Acceptance Criteria

Intermediate Precision (may include robustness, ruggedness):� �

� ���� ������� ��������������� ���! *������������� �����! *������������ ��+������ �

������ ���"���� ��������� ���������� �� �%<����� �� *��(�(� ����� !���� ��� ��� *�

"���� ��� � ��� �K*� ��� ������� ��� �� ����� � ���*� ��� ���$� �� �*� ��� ������ ���*� ���

������ �� �('(�� �� ��� ����� ��!� �� ��!� �� ������� �����"������!(��/������� ���

�� ����%�� ��/'���!�����������(�Report:��� ������� ��"�� ���� %�� ���������� �$� �� ���� �"�� �������

��"�� ���'�

��������

�4��� �"�� ���������"�� ����� C�R�����������

����� ����� !����8�J�

$����"���� ����� ���

�������������� ��"��� �

Specificity:����� �� �� ����� ������� ������� �������! ����� ������ �������� ���� ���������� �� 0�

��� � ����� ���� ������� �������! ������� ���� ������ �� (�

;� ������ � �"������������ ��� �� ����� �������! �(�

������!������ �����

��"�� ����

��� � ����� �$� ��� � �������! �(� A��� �"���� �� �

����� ������ ��������� ��������� � � �� ����� �� � �"��

������ ����� � �� ������� � �������� !(� 1����� ����"������

�������� ���������� ��!(�

������!������ �����

�� ��� ����������# �

Linearity:-�� ���� �� �������� ��� ?� ������ �� ��� � ���� � ��� ������ ��� ��� ���������� %���� ��

������� ��#� ��� ��������������� !� �� �����/ ��� '(�&�� � ��� ����� �� ����� �������

������ �� ���(��"���� �� ������ 0�

��� ����!� 1������

�� � � �����!� %�(�(� ����� ���� ����� �!� ��� �� ���� ��� ��� �

+���� '�

�� ������� �������������� � ≥�(QQ�

�� !=�� ����� � ����������������%&�<�

Q?�J'���� ��� ��

�� �������� �������� ��������� �

�� �� ������ ������ +���� � �

Range:�������� �� � ��� ����! ����� ���������� ���"��� � ��� ����� ����� ������� ��� ������� !*�

�������!� ���� ����� ���� $� ���� ��� � � ��� �/ ���� � ��� ��� ��������� �����(�-�������

�������������� 0�

������ ��� ����� ���� ��"��� �� 8� J� ��� -���-�/(� ����

����� ���� ��"��� ���� ��������� "����� ���� ��� �����!�$���� ���

��� 1;L(� K�$�"��*� ��� ����� ���� ��"��� �� � ��� ����$�

-���-������� �������������$����� �OJ�����-���-��(�

�����1;L����O�J����

�-���-��� ���

8�J�����-���-�/�

��������������� ��������������

37

7.3 Sampling Methods �

��� ��������$���� �����/����� ����� ���������� ��� �������� �� ��(��������������

�� �=�!=�� �� ��� ����� ��� � ��� �� � �� ����� �� ���� �� � ��� ��� ��(� ���� ����

�� ��� � ��� ������������ ��� ������/��������������� �� � ��� ������� ����� �������

����+������ �$������������� ��(�

Rinse, Wash Solvent Sampling M ����!� ��� �&�� �+������ � $���� ��� �������� �!� �"����� $� ����� �!��� � %��� '(�

���� ��� ���� �����!��� 9��� �%�(�(� ����� ���� � ���$� ����� ��"�� '���!������$� ���

$� ����� �!��� (� ��� � �� ���� �� ���� � ��� +��� � � ���� ��� ��� ����� � ��� �� �����

������������� ����+������ ��� �������������� ������ �������� ������ �������� ����� �

������� ������ ����!�� ���������������������(�

Final rinse / final boil sampling ������ ���������� � ��� ����+������ ��������� ����� ������+���� �� �������� ����

�� ����� ��� ��� �� � $� �� ��� ��� �� ��"�� � ��� ���(� ���� � ��� ���� � � �� ��� ��� ���

$�� � �� �� ��� ����� ���*� �� � �� ��� ���� $� ����� ��� ��� ���� ���� %��� ��!� ���� ���'�

$������� �$� ������� ���� ��� ��������� ������ ������� ���� ����+������ �� � ���

����!>��� ��"�� ���� �������(�

������"�� ������� �� � ���������� ����� *� �� � ���$������+������ �$���������������

�!� ��� ��"�� *��"����������� � ������������ ��� �$����������� ������ � �������%�(�(�

������ *� �� *������� �� *�������'(����������������������� ��!��� ������ �� ��� ����

$�����������!���"�� ����� ���� ������� �������� ������ �������� ����+������ (�

���� +��� � � ���� �� ��"�� � ������ %�(�(� 8� �'� � � �#��*� ��� �� ����� ��� ��� ������ � �

�� ���������!��� �� ���������! ������� �������� ����� �������� ���$������+������ �� �

������� ������������� ���+�� ����?(�

Equation 50��� -�<���R�%��=��2'�

-� ����� ������ �������� ������������+������ ������(�

�� ���������� ����� ���� �����$� �� ��"�� ���� ��������(�

�� ������ �� ������������� �� ���� ��� �����������9�(�

�2� 2���#� ��� ��� ��������� ��� ��� ���� ��"�� � ��� ��9�(� ��� �"�����

����� ����� �#�����������������*��������� ��� ��������#�����

���� ����������� ����� ����"����� ��� ���� ��"�� ��� �$� �� ���

���� ���$��������(�

Swab sampling �

������� $��� ��������� ����!��� ������������� ������������+������ �� � $������$� ��

�����=���������� ������������ ����% $����� �����*� ��"�� *� �����+��'(���� �+��� �!�

��� $���� ��/ ��� ������� ����/ ��� ��/��������!��� �� ���������! ������� ���(��

��������������� ��������������

38

����� ��� +��� ������ �� ����� ��� ��� ����� � � � �/ ������ ��� �� ���$����� �+������ �

% ����+�� ����N'(��

� �� ������ �� 0�

• ��� � ��� "����� ���� ��� ��� $��� �������� � � ���������� ��� ��� ���� �������

%�� �����*����� �������*�area in dm2'�����$� �� ��� ������ ����� �� � ������ ����

����������� ����+������ (�

• ��� ���� �� ��� $������� �� ������ ���� �� � � � �/ ��� ����� �� ����� � ��� �� �

�� �������$� �� ����/��� ����� ����(�

• ������� �� ��� ������������ � ���� �� � ��!������ �� � ���$�� ��� �� �� ����

����+������ (�

������ ��"�� ������� �� � ���������� �������� ����� ���������/��&���+������ �� *�

�� � �������� � �� ������ ���� � %�(�(� ������ *� �� *� ������ �� *� ������'� ��!� �� � ���

���� ����� �!� $������(� A�"�� ���� � �� �� ���� ���!� ��� ��� ��� ����� ���� � ���� ���

�� ������ ������� �������� ������ �������� ����+������ (�

Equation 60��

-�<�%8�9�3�'�R�%� � �R��%-��9���'�9�A'�<�%8�9�3�'�R�%� � �R��%%���=��2�'�9���'�9�A�

-� ����� ������ �������� ������������+������ ������(�

3�� 4���"��!��� ������ ���$����������� $��9����! ������� ����%�(�(�(O�����OJ'(�

� � � ������ ���������� ���������� ����+������ ������(�

-�� ����� ������ �����%�(�(����"��� ������� '���� ��� �������������(��

��� ��� ������ ������ �������� ��� �������������(�

�2�� 2���#���� ��� �������������(����� ���� �� �������#*��� $���%��� �"����� $�� '�����

��� ��� ��� ��� ��� ������� $�!� � � �� �������� $��� �/��� � $������� ��� ���

��� ����� ��� ������(� M ����!� ���� ���� ��� ���� ����#� ���� ��� � ��� ���� ���� A�

�������� $�� (��

��� ����� $�������!� ��� $����������(�

A� A��������� $��� ����� (�

�� ����������� ������%������ �������������8� ��A'(�

�/��� ������!� ������ ������� ������ ���%���������� ��'���� ��������$���������� �%���

��� ������������������ '���!���� ���������������!>������������� �� �%��������������

������ '(�� �����! ������� ��� �� ����!������� ����������� ��� �$�������� ���%�(�(�

K&1�*���*��1�'(�

Stamps ��� �� � �/��� ������!� � ��� �������� �� ���*� .���� .� % ��� '� $���� ��� ������� ���

��������� �� �������� ���� � ��� ��� �+������ � during the manufacturing� ��� ������"��� ������� �and during cleaning(��� ������������ ������ ����� ������� ������� �

$���� ��� ����!>��(� ���� �"������ �+������ � ��� ����� ���� $���� ��� ������� ��� �!�

��������������� ��������������

39

�/ ������ ������� ��� ����6 � ��� ����� ���� �� ���$����� �+������ (�����+��� � � ����

������� ���!������� � $���������� ��� ����� ���� ��������! ��(�

7.4 Analytical Methods �

�� ������� ��� ����!���!���� ��� ���������� ��� �% �� ����D(C*������CD'��� ���� ����

�������! ����!��� �� ���������! ������� ����%�(�(�K&1�*���*��1�*���!��� ����*��;�*�

M�*� � �� ���*������� �"� !*��K'(����� �� ����� !���� ����� ������������������ ����!�

��������� ��"����� ����� �������� ������ �� ����D(�%����C'(�

�� ������� ���� ��� ����! ����� �� ��� � ���� ��� � ��� ��� ��������� �(� ���� �/������

�"����� ������� ��� ��"�� ���� ��� ����� ���������! � ���� �����!��� ������!���� ����

�� ���� %�(�(� K&1�'� ���� �������� ��� �� � �"� !� ��� ��� ������ ����! ������� ���� �!�

��� ��� 8N(� ;�� ��� � �� ��� �"����� �� ��� � %�(�(� � �� ���*� K&1�'� ���� ���"���� ���

��+������ �������� !(�

��������������� ��������������

40

8.0 Cleaning Validation Protocol �

&4�&�4���2Y�%��&�('0�ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ�

����0ZZZZZZ�

4����3���2Y�%��&�('�0�ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ�

����0ZZZZZZ�

�&&4;����2Y�%��&�('�0�ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ�

����0ZZZZZZ�

��

�&&4;����2Y�%��&�('�0�ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ�

����0ZZZZZZ�

�&&4;����2Y�%��&�('�0�ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ�

����0ZZZZZZ�

TITLE:

��

&4;�;�;1�A;0� � ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ�

&4;�;�;1����M������0��ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ�

�1��A�A���;&�4���4�A����A�����M��A;(0�� ZZZZZZZZZZZZZZZ�

��������������� ��������������

41

TABLE OF CONTENTS�

8.1 Background 8.2 Purpose 8.3 Scope 8.4 Responsibility 8.5 Sampling procedure 8.6 Testing procedure 8.7 Acceptance criteria 8.8 Deviations �

8.1 Background

�+������ �I�� ���� ����!����������� ��������� �Y�%������������������ R'�����������

������������III((((((�

*If group of products describe rational for chosing this grouping strategy. �

�� �����0� �+������ (��

� � ����������� ���(��

� � ������������� (

8.2 Purpose �

��������� ����� �� � ��!�� � ������� �� �� �� ����������������� ��� ���� ����"��� �

��� ������������+������ �������$�! �$� ���� ���� ���� ��������� �������� ����� ��� ���

�+������ �� ����������!���������������������� ���(���

8.3 Scope �

��"� ���� � � ����������������"���� ������� ����+������ �$������������������� �����

������ ������� �� �� �� ������� ��� ����% '�%�� �"����������� *��� ������� � �����9����

�/������ '������������������ ��� ���� �%�/������ ��"�� �� ����������� '���"�������

����"��� ����"�� �$� ���� �������� �������� ����(���

� �

���� �+������ � ��������� �$���� ��� ���"��� �!� � ���� ���� �"���� ���� ��� ����� � ���

����������� $� �� �� � ��� ����� ����� � Z*� ��� ��� �"�� ����� (� %*Z: Generally three consecutive cleans are acceptable, however, companies must determine the number adequate for their operation.)

��������������� ��������������

42

������������� ���������������������� ������������"����������� �������� ���������� ���

��!��� ����$� ���� �������� �������� ������� ��������� �� ����O(D�%�����BB'���� �� �

��� ����(�

�� ����� � $���� ��� $�� ��� � � ���� ��� �� �� ������ ��� ���� �� � �� ��������� ���

"����� !���� ����������������� (���

The equipment must not be used to process another product until clearance indicating that the equipment is adequately clean has been received from the validation department in accordance with process transfer SOP AAA (or detail what ever system is in-place to ensure that equipment is not used).

8.4 Responsibility

������ ��� ����� !����������� ������� �� � ��!���� �� ������$ �%�����/�����'0�

����������0� Manufacturing, QA, QC and Engineering. �������������+������ 0�� Manufacturing4���"������ ����� 0� QA�� ������� ����� 0� QC�

4�"��$������ �����������"������ ��!0� Validation / Manufacturing / QC�

8.5 Sampling Procedure �

4���"�� $���������� �� ����� ������ ����+������ �� ��� ��������� �� ����D(C�%�����

CD'���� �� ����������������� (�

SWAB SAMPLES:��

����� �������+������ � ����������������%� �� ������ �� � �� ��$�������!�$����� ���

������������ ��� ����'

�$��� ����� � �������������"������������� �� $������������������;&�222�%������

������ �����;&������������ ��������� ��� �/ � ���"����� ��� �������� �����+������� ���

L�� ������'(�

���� $��� ������������ ��� ������ ������$ 0�

&����� ��� ����� ����� 0� �� ���� ���������� ��� ����������� $�� � ���������"��(�

������������� � ����� 0� �� ���� ���������� ��� ����������� $�� � ���������"��(�

��������������� ��������������

43

Samples should be removed from the locations on the equipment deemed to be ‘worst case’ i.e. most difficult to clean locations and therefore where product is most likely to reside if cleaning has not been adequate. It is pertinent that these locations have been determined scientifically and can be rationalised if necessary. �

RINSE SAMPLES: �

4�� �� ����� � �������������"������������� �������������;&������%������ ������ �

����;&������������ ������ ���"����� ��� �������� �����+������� ���L�� ������'(���

����"�����������+����� ��� ����� �� ����+������ � ����������� �����(�%"�������� �

��� ��$�� �� ��� �������� � �� ��"��� ���� ������ � ��� �� � ������ � ��� ��� �+������ '(��

����"����� ���� ������ �� ����� � �������� ����� ����� ������ ������ ����(�

���� ���������� ��� �% $���������� �'� �����������������������������8(�������� �

������ ������� �� � �� ���L������� ��� ���������! � (����!�����"�� � ������ ��� ����

����� ��� � ����������� ��(�

8.6 Testing procedure �

4�� �� ����� � ��������� � ������0�

=� &����� ��� ���� ���������������$� ������! �������� �����

=� ������������� ��� ���� ���������������$� ������! �������� ������

�$��� ����� � ��������� � ������0��

=� &����� ��� ���� ���������������$� ������! �������� ������

=� ������������� ��� ���� ���������������$� ������! �������� ������

A� �� ������� ����+��� � � ���������� �� ����� �$����� � ���J�����"��!����� ��� � �

���������������(�

The analytical protocol should include a calculation to convert the amount of residue detected in the sample to 100% (i.e. if the analytical validation results indicate that only 50% of spiked active / cleaning agent is recovered using the swabbing / rinse method of choice, the amount of active cleaning agent recovered per sample should be multiplied by 2 to bring result to 100%).�

���� �� �� ������ ��� ������ ��� � ������ �� �� � ��!� ���� �� ������ �� ��������� ����

����� ��� �$������������ ��� ��������������� ������� �������� ������ ��� �������(�

��������������� ��������������

44

8.7 Acceptance criteria

• ������ ������������� ���� ����+������ ��� ��������#�������"���������� ������������

���������� �� �������������///0�

� �+������ �� �"� ����!������0� �������%����'0�ZZZZZZZ� �� �0�ZZZZZZZ�

� � � � � ���������%L�T'0�ZZZZZZ� �� �0�ZZZZZZZ�

• ���� $���9���� �� ����������� �������� ��������������� ������������������ ��� ���� �

����������� ������������$� ������ ���������� ��������� �+�� ��(����

%M���#�������� � �� ���� *� � � � ��/��� ��� �� ����%��������� ��� �� � �"������! ����� � �

�� ��� �=�"��!���$'*��� ����� ���"�� ���������� �����������(���� ����� ������� ���� �

��� ���������� ������ ����� � ���� ���� ���!� ������ �� ������ � �� ��������(� ���� � ��!�

����������� ��!�����"��(��; ���$� ������������ ��� ����� � ��������� ���� ��('�

4��������0��� &��� �� ������� ���?���� �� ����������������� ������/����� ����

������� ��������� �������� ����(�

������� ������ ������������� ������ ���������$� ����� ��������"�� ������ �"����������� �

9�������������� ����� ����� �����+������ ���������� ��� �����������"��(���

POINTS TO CONSIDER: �

�������� ����� ������� ��� � ������ ��� ���������*� "�������� ���� #�� � ��� ����� ���� ����

�+������ ��"���� ���%��� � ���!������������� ����� �� ������ ����� ���� ���� ����� �

���� �#�������� ��������� ��� � ���'(�

3�� ��� �� ������ �� �����"���� ��������� ��� ���� ������� ���$�� ��� �� ��"������

��� ����� ������� ����+������ (��%�� ���� �"��!*��� �������$�� � ���$�� ��� �� $���

��"�������� �� �� �� � ������� ('�

3���� ���$�� ��� ���� �� ����������� ��� � ���� ������� ����+��� � � ������ ����� ���

���� ��� ���� � ��� �� �� ���� ���� ��� � � �� ���*� ��� "����� ���� ���� ��� ���� � ���

+��� � � ���� ���������� ��� ���������� ���������� ��� (�

3���� ���$�� � �� �� �� �� � ��������� � � �� � ���� ��� ���� � ��� �� �� ���� ���� ��� � �

���������������� ���"��������� ���� ������� ������ �� ���� ���������� ��� ����������

���������� ��� (�

��������������� ��������������

45

TABLE 1: SAMPLE REFERENCE TABLE

sample to be tested for

areaswabbed

total surface area (cm2)

sample ref.

signed / date

$���

������

�� �"�� � ///� � �

$���

������

���������

���� �

� ///� � �

$���

������

�� �"�� � ///� � �

$���

������

���������

���� �

� ///� � �

$���

������

�� �"�� � ///� � �

$���

������

���������

���� �

� ///� � �

$���

������

�� �"�� � ///� � �

$���

������

���������

���� �

� ///�

$���

������

�� �"�� � ///� � �

$���

������

���������

���� �

� ///� � �

sample test for sample volume

total volume of rinse

sample ref.

signed / date

��� ��

������8�

�� �"�� � � � �

��� ��

������8�

���������

���� �

� � � �

��������������� ��������������

46

8.8 Deviations from protocol �

&��� �������� ��$�� ��������� �&������9�M��������R���"�� ��� ����������������� ���

������ ������� �� ������� ����&�� �����������"���� ��� ���� ���(�

ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ

ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ

ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ

ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ

ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ

ZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ�

������0�ZZZZZZZZZZZZZZZZZZ�

��������0�ZZZZZZZZZZZZZZZZZ�

(*please delete as appropriate, If no deviations please delete both)

��������������� ��������������

47

9.0 Validation Questions �

Remarks: References given in this question and answer section refer to the Cleaning Validation Guideline of CEFIC APIC, published on September 6, 1999. (See [1] – page 53 - for reference.)

Question 1: When should a company validate/ revalidate cleaning procedures? When is validation not required?

Advice: Ref. Section 7.0 and 10.0

Companies must look at each situation individually and determine the need for validation. Section 7.0 provides a basic template, which may be used as a starting point in this evaluation. The necessity to revalidate cleaning procedures should be determined under change control parameters - See Section 10.0. If routine verification procedures are used, these should be monitored to ensure that the procedure is in control.

Companies may consider a periodic revalidation of cleaning methods, which are subject to variation (i.e. manual procedures etc.), as an additional precaution.

Question 2: When is it appropriate to use Prospective, Concurrent or Retrospective Validation

Advice: Ref. Section 9.0

Retrospective Validation of cleaning is not condoned by regulatory Authorities

Prospective Validation is the ideal method of validation.

In situations where very few runs are manufactured in any given period and/ or a business decision has been taken to release the next material manufactured after cleaning based on a high level of testing of the equipment (i.e. Validation level,) concurrent release of material may take place.

��������������� ��������������

48

Question 3: What level of testing is needed after cleaning validation?

Advice: Ref. Section 8.6

The answer to this question depends on individual situations. Typically, companies perform visual inspection and remove rinse samples as required.

A practical approach for monitoring the effectiveness of cleaning after completion of cleaning validation in an effective, scientific sound and inexpensive way is given below: 1.) Visual inspection of the cleaned equipment. Only after this check is

considered satisfactory, proceed with the next step. 2.) Take a rinse and/or swab sample (one litre of rinsing liquid is usually

required) 3.) Determine the dry residue by evaporating about 500 ml to dryness in a

small flask using a rotary evaporator. This unspecific test covers also inorganic salts, known or unknown organic products and will detect the total residues. (this test might be omitted for the drying equipment, in this instance we have a pure API or intermediate and typically no potential for side products, degradation, etc.)

4.) If the result meets the specification, proceed to specific (chromato-graphic) technique. Start with a TLC-limit test (inexpensive and fast to validate, broad detection range – UV and specific derivatisation – if these techniques are combined, the method is very specific for the different impurities potentially present in the sample. Apply 2 samples: the last washing liquid (to see all potential residues), the rinsing liquid (to look for the residue) and two standards: one of the suspected residual product at a concentration that is the limit accepted, and a 1:2 dilution of the standard. If the main spot in the rinsing liquid has lower intensity than the standard, the equipment is clean. The second standard is for confirmation of detection.

5.) If TLC is not the appropriate technique, revert to HPLC or GC.

Question 4: What critical parameters need to be looked at during cleaning validation?

Advice: Ref. Section 8.2 for details

It is vital that the equipment design is evaluated in detail in conjunction with the product residues to be removed, the available cleaning agents and the cleaning techniques. Also the ruggedness and reproducibility of the cleaning method should be covered.

��������������� ��������������

49

Question 5: What number of cleans should be run in order to validate a cleaning procedure?

Advice: Ref. Section 9.0

A validation program generally encompasses three consecutive successful replicates. However, companies should evaluate each situation individually.

Question 6: Is it acceptable for a validated cleaning procedure to be continued until the analytical results demonstrate it is clean?

Advice: Regulatory authorities do not condone this practice.

Question 7: Is it necessary for companies to validate a maximum time allowed for a piece of equipment to be dirty before cleaning?

Advice: Companies should have SOPs in place, which require cleaning to be performed immediately after production has stopped. This scenario should be validated.

However, if for some reason immediate cleaning is not always possible, companies should consider the effect of time on the material deposited on the equipment. It may be possible to ‘Group’ or ‘Bracket’ products, and validate a worst case scenario.

Question 8: Is it necessary for companies to validate a maximum time allowed for a piece of equipment to be left clean before re-use?

Advice: Companies should have SOPs in place to ensure that pieces of equipment are adequately protected from any contamination after cleaning has taken place i.e. ensure that the equipment is adequately covered, closed from dust etc.

If the company feels that there is any risk of contamination during ‘idle time’ after cleaning, validation should be considered.

Question 9: Is it necessary to establish time limits for cleaning if equipment is not used frequently?

Advice: Please see previous advice to question 8.

��������������� ��������������

50

Question 10: What is the maximum time allowed after cleaning with water as last rinse?

Advice: Equipment should not be left with water in it after cleaning. The last step of the cleaning procedure involve drying with solvent or flushing with Nitrogen, thus ensuring that there is no opportunity for microbial growth.

Question 11: Is it possible that a deterioration of equipment may take place over time, thus invalidating the original validation results

Advice: -� ����� � � ��� �� ������� ���� �+������ � ���� ��� ��������� ����� 9� ���������

���� �!�� ������"��!������ ������(��K�$�"��*��+������ ��� ����� �� ��� ������

��� �"���� ��� �� �� ���� ����� �������� !� �"��� ���� � � ��� � ��� ��� ���"�� � �"��

���� ������� ���������(� � ���� �� ����� !� ��� ������� ������� � ���� ��!�

�� ���������� � �� �� ���!���"�������������� ������������ ������(���

�������� � �����!���� "������� ���� �� ��� � �� ��� "����� ���� ������ ���� ���

����! ������� �������� ���� ���� ���� �� ������ (�

Question 12: If a company has validated a worst case scenario (grouping or bracketing regime), should they also need to validate a ‘less’ worst case?

Advice: 3���� ��������� ������ � ���� �� ��������� $�� � �� �� � �� ���� �������� ����

"����� ���*� �������� � ������ �� �������$�� ���� ��� �� � ���$�� � �� �� ������

"����� ���� ����*�$������ ���������� ��������� ����������� ���(����������� ������

��� �� �� ���!��������������� ��"����� ����5�� 6� ������ ������������������������

���������� (�

Question 13: In a case of a dedicated plant with no degradants, is there a need to validate?

Advice: Ref. Section 7.0 Companies should consider each situation individually and validate where there is a potential for contamination. In the above situation, there may not be a need. However, consideration should be given to the number of runs being performed prior to full cleaning.

��������������� ��������������

51

Question 14: Should cleaning validation be part of a development programme?

Advice: While it is not a requirement of ICH that cleaning validation be performed during development phase the following should be considered:

If the equipment being cleaned after the development product in question is used to manufacture commercial product, it is essential to verify the appropriate cleanliness of the equipment prior to re-use.

Development of the Cleaning procedure for the product should take place at development phase for validation when the product becomes commercially available.

Question 15: Is it necessary to include microbiological testing / aspects in the cleaning validation programme?

Advice: Ref. Section 8.1

Yes, if the following product needs to have a low microbiological load, also depending on the cleaning agent used, if there is any risk for microbiological contamination of the subsequent product (e.g. if water is used for final cleaning).

Question 16: Which analytical methods should be used in cleaning validation studies (is only HPLC - testing acceptable?) and to which extend should these methods be validated?

Advice: Ref. Section 7.0 of this “Guidance on Aspects Document”

Any analytical method suitable for its intended use could be used. In general limit tests are performed in cleaning validation studies which result in less stringent validation requirements. (as outlined in ICH-Q2A and Q2B).

However, if a company decides to validate analytical methods, suitable for the determination of the residue over a certain range (e.g. decay-curve, to prove the success of cleaning during proceeding of a defined cleaning procedure consisting of individual cleaning steps) also less stringent validation requirements for e.g. linearity and accuracy could be established compared with figures typically required in the validation of API release testing methods.

��������������� ��������������

52

Question 17: Do we have to wait for swap and rinse samples to be approved prior using the equipment for production?

Advice: During cleaning validation studies it is recommended to wait for completion of all planned tests prior to release equipment for further use (to be able to perform an investigation if tests fail). In routine operations (after validation has been completed) the release of equipment pending testing results (verification, monitoring status of the tests) could be done. Responsibilities and circumstances for using equipment pending release should be defined within the company.

��������������� ��������������

53

10.0 References

Bracketing and Worst Case Rating

8(� M�&� B*� ���� M�� ��� � � � � &������������*� M�� ��� � � � � &�������������

���"�� ���*����(*�8N8��$������#�&��#$�!*�4��#"����*�-��O?(�

(� �� ��� ���� �����P� .��/������!� =� ���� 2� ��� �������� ��� &�� �� .P� -���������

&���� �������*����(�A�$�Y��#*���(P�8QO(�

C(� 3������� �(� K���*� &�(�(*� K���� [� � ���� � *� ������ ���� ��� ��������� &���� � � ����

2��#�&�������� ��������������&���� � *�\���������������� �������������!(�

Determination of the Amount of Residue �

8(� &���&K��9QN*����.&����(����(�?O*�A�(�B�%8QQN'P����� ��&���-&������*�&��*�����"��

��� ������ 5QDP� ������ �� �� ��� ��� � ������ ���� ��� ��������� &���� � *� ���*� QCP�

���� ������������������ �!�-������ �����*�&���� ���*����K��������&�*����*�������

QO(�

(� ������ ���� ��� ����! ����� &�������� 0� L�*� ������ ��� � ���� ����������!*� ��K*�

;� �����8QQBP�L2*�-� �������!*���K*�A�"������8QQN(�

Validation Questions �

8(� ��������� ������ ���� ��� �� �"�� &�������� ����� ��������� � -������ ������ &��� *�

�����=�&��*���� ������N*�8QQQ(�

��������������� ��������������

54

11.0 Glossary Ai� ��������� ��� � �������������+������ �S��(�

CO� �����%��� ����'� � ���+��� � !���� �� �����%�� ���������!�"��'���� ���

�������� ������������� �� �$� �� ��������� *�������� ���������� �� ����

$��� � (�

CONC� ������ �� ���� %#�9#�� ��� ���'� ��� 7���"��� 7� �� ����� ��� ��� ��/ �

�� ��(�2� ������-��;�������� ��� ����� ������� ����� � � ���9��� �/�

�� �(�

LD50� 1� ������ ��?�����9#��������(��������� ����� ������� ����������%��� �

�� �� �('����� ���$�!������ �!�%��*������� �('�� ������ �� (�

LOD 1��� ������ �� ���(�

LOQ 1��� ����+��� ����� ���(�

mi� L��� � !� %��� $���� 9����'� ���� ����� $��� ���� ����� ��� $������ ������

%�������!�8���'(�

MACO� -�/����� ����$����� ����!�"��0� ����� ����� ��� ������� ����� � �����

�����"� ��� ��������� �%7���"��� 7'(�

MACOppm� -�/����� ����$����� ����!�"��0� ����� ����� ��� ������� ����� � �����

��� ��"� ��� ��� ������ � %7���"��� 7'(� ������� ��� ����� �������� ����

���� (�

MAXCONC� �������� ���� � ������/���������$��� ������ �� ���� %#�9#�� ��� ���'� ���

7���"��� 7� �� �������� �����/ ��� ��(�

MBS� -������� �� ��� �>�� ���� ��� ��/ � ������ % '� %$�����-��;� ���� ����

��'(�

NOEL� A��;� ��"�������� �1�"��(�

Rinsing cycle ���� ��� � ��� ���� �!��� 9��� � ��!� �����$� ��� $� ����� �!��� (� ����

��� ���� �!��� ���!� ��� ��� � ��� ��� ��� ���� ��������� ���������� %�(�(� ��

��� ���� � ���$� ����� ��"�� '������!����� ��� ���� ������������� � �

%�(�(���� ����$� ��$� ����� ���$� �����$� ���� ����� '(�4�� �����!��� �

�� � ���� �� � ��� � ��� ��� ��� ���� ��������� ���������� ��!� ��� � ��� ����

��������� ��������������� ������������"����� �����/���� �(�

SF� ���� !���� ��(�

Srel 4��� �"�� ���������"�� ���*����������� ����"���� ���(�

TDDnext� � ������� ������� ����� ����� �������!��� ������ �����/ ������� (�

TDD���"��� � � ������� ������� ��� �� �� ��� ��� ��"� ��� ��� ������ � %��� ��� ����

�� ���������� �TDDnext'(�

Washingcycle

M ����!� ��� �&�� �+������ � $���� ��� $� ���� ������� $� �� �"�����

��� ��� � ��� ��"�� � ���� �� ��� ��� � ���� �!� ��� ���� ����� ��� ����� (�

;��� ��������� ����� � ���� � ����$� �� ���� ��� �� �� ��� ��� � � � ������

$� ������!����%���'(�

��������������� ��������������

55

12.0 Copyright and Disclaimer

����������� ������������ ������� ��������� �� ����������������� ������ ��������� !�

��� ����� �"��&�������� ����� ��������� ������ ��(��M �� � ��� �� � ������� ���!�

� �� ������� ���� ��� ������ ������� ���!� ���� ��� ����� � �(�� A�� � ���� � �*� ����������

�������� ���*� �� ��� �� ���� ��� ��� ���*� ��!� ��� ����� $� ��� � ��� ������ $�� ���

����� ������� ����� �"��&�������� �������������� ������ ��R(�

We have tried to make the information on or linked to this paper as accurate and useful as possible. However, we can take no responsibility for misinterpretations of the information contained in it.

R�&��� ����� �� � ��� ���� ��!�����&���� �������

Recommended