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Descripcion de las Plaquetas y el Endotelio, y como identificar.
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FisiologFisiologa de la Hemostasiaa de la HemostasiaEndotelio y PlaquetasEndotelio y Plaquetas
Prof. GermProf. Germn Detarsio. n Detarsio. Bioq. Especialista en HematologBioq. Especialista en Hematologaa
CCtedra de Hematologtedra de HematologaaFac. de Cs. BioquFac. de Cs. Bioqumicas. UNR.micas. UNR.
HemostasiaHemostasia
Sistema formado por cSistema formado por clulas, protelulas, protenas y otras nas y otras sustancias, encargado de mantener la sangre sustancias, encargado de mantener la sangre en fase fluida en todo el en fase fluida en todo el rbol vascular.rbol vascular.
Responde rResponde rpidamente ante lesiones para evitar pidamente ante lesiones para evitar la pla prdida de sangre.rdida de sangre.
Cuando el sistema hemostCuando el sistema hemosttico falla o pierde el tico falla o pierde el equilibrio, sobreviene la hemorragia o la equilibrio, sobreviene la hemorragia o la trombosis.trombosis.
Proceso HemostProceso Hemostticotico
VasoconstricciVasoconstriccin localizadan localizada
AdhesiAdhesin plaquetarian plaquetaria
AgregaciAgregacin plaquetarian plaquetaria
FormaciFormacin de la malla de Fibrinan de la malla de Fibrina
ActivaciActivacin del Mecanismo Fibrinoln del Mecanismo Fibrinolticotico
Hemostasia 1
Hemostasia 2
Fibrinlisis
Proceso HemostProceso Hemostticotico
VasoconstricciVasoconstriccin localizadan localizada
AdhesiAdhesin plaquetarian plaquetaria
AgregaciAgregacin plaquetarian plaquetaria
FormaciFormacin de la malla de Fibrinan de la malla de Fibrina
ActivaciActivacin del Mecanismo Fibrinoln del Mecanismo Fibrinolticotico
Hem. 1
Hem. 2
Pared VascularPlaquetasFvWFibringeno
Factores de Coag.Fosfolpidos (-) Ca++
Factores de FibrinlisisFibrina
Plaquetas normalesPlaquetas normales
MEMBRANA DE LA PLAQUETA
Rol fundamental:- mantiene la integridad citoplasmtica - mediadora de las interacciones con protenas vasculares y plasmticas - mediadora de las interacciones intracelulares con los elementos del citoesqueleto
Fosfolpidos: distribucin asimtrica, fosfolpidos neutrosen la capa externa y los aninicos en la interna.
Limita la superficie plaquetaria extendiendo hacia adentromltiples canales que dan origen al sistema canalicular desuperficie.
MEMBRANA DE LA PLAQUETA
Glicoprotenas de membrana:-GP Ib-IX-V-GP IIb-IIIa (pool externo)-GP IV-GP Ia-IIa-GP VI
Receptores de activacin:- de ADP- de Trombina- de Tromboxano A2- de Adrenalina
GPIb-V-IX(VWF)
GP Ia IIa
GP VI ColgenoGP IV
GP IIb IIIa(Fibringeno y vW)
Protenas de 7 dominios de trans-membranaasociadas a protena G
Receptores de activacin
GRANULOS PLAQUETARIOSGRANULOS PLAQUETARIOS
L
Fg, FV, FP4, vWF, Fn, Tr, Alb, Tp, PDGF
ADP, ATP, Serot, Ca2+
Enzimas Hidrolticas
RESPUESTA PLAQUETARIA A LA INRESPUESTA PLAQUETARIA A LA INJJURIA VASCULAR URIA VASCULAR
AdhesinAgregacinCambio de formaContraccinLiberacin del contenido de grnulosSntesis y liberacin de eicosanoidesExposicin de Fosfolpidos de carga negativaExposicin de ligandos que la relacionan con otras clulas
Funcin plaquetaria
Adhesin
Activacin
Secrecin del contenido de grnulos plaquetarios Agregacin
Formacin y liberacin de eicosanoides (Tromboxanos)
Endotelioactivado
Matriz sub-endotelial
RESPUESTA PLAQUETARIA A LA INRESPUESTA PLAQUETARIA A LA INJJURIA VASCULAR URIA VASCULAR
NURDEN P
ADHESIONADHESION
forman una monocapa
LiberaciLiberacin de Agonistas n de Agonistas
ADP Thromboxane A2
ADP y otros activadores son liberadosGeneracin de TXA2
AGREGACIAGREGACINN
y se incrementa la agregacin.
AmplificaciAmplificacin de la Activacin de la Activacin Plaquetaria n Plaquetaria
Se acelera la activaciSe acelera la activacin n
50 sec-1
650 sec-1
2600 sec-1
Interaccin plaquetas matriz subendotelial
La adherencia plaquetaria y la
formacin del trombo plaquetario se
incrementan en funcin del aumento de
la velocidad de shear de la pared del vaso
sanguneo.
Concomitantemente disminuye la formacin
de fibrina y acumulacin de GR.
Interaccin con matriz sub-endotelial:
-25000 copias por plaqueta
-receptor del vWf
-alta afinidad por el vWfen la plaqueta en estado de reposo
-la unin a vWf induceactivacin plaquetaria
-es endocitada cuando laplaqueta se activa
GP IbVIX
TRANSDUCCION DE SETRANSDUCCION DE SEALESALES
RhoCD42Rac
WASPPI 5-Kp65PAK
WASPPI 3-Kp65PAK
Actina
ROK
PI 5-K MLCKPI 3-K
LAMINAR PSEUDOPODOS ADHESION CONTRACCION
Mecanismos de amplificacin de la activacin plaquetaria inicial
- Secrecin de ADP: liberacin de grnulos densos
Acido Araquidnico
Tromboxano A2
Ciclooxigenasa (COX 1)Prostaglandina H Sintetasa 1Actividad de Ciclooxigenasa
Tromboxano A Sintetasa
Tromboxano B2
- Sntesis de Tromboxano A2:El aumento de Ca++ citoplasmtico activa la fosfolipasa A2 .Esta liberar Acido Araquidnico de los fosfolpidos de membrana.La sntesis de Tromboxano A2 ocurreen la membrana del sistema tubular densodonde se encuentran las enzimas responsables de su produccin.
El Tromboxano A2 es un activador plaquetario pero tambin es un potente vasoconstrictor.
Endoperxidos cclicos
Funcin plaquetariaVa de los eicosanoides
Acido Araquidnico
Prostaglandina G2
Prostaglandina H2
Tromboxano A2
LeucotrienosCiclooxigenasa (COX) 1Prostaglandina H Sintetasa 1Actividad de Ciclooxigenasa
COX 1Actividad de Peroxidasa
Tromboxano A Sintetasa
Lipooxigenasa
Endoperxidos cclicos
Tromboxano B2
Agregacin
Interaccin plaqueta-plaqueta
GP IIb-IIIa mediadora de estas interacciones
Para esta funcin la GP se activa desde el interior,como resultado de la unin de los agonistas sobre la plaqueta
El estado activo resulta de un cambio conforma-cional de la GP IIb-IIIa
Esta funcin requiere la unin del fibringeno o del vWf a la GP IIb-IIIa.
GP IIb-IIIa- pertenece a la familia delas integrinas
- es la GP ms abundante40.000-80.000 copias
- existe un pool intracelularen las membranas internas
- en el estado activo tiene dos sitios de uninpara fibringeno, tambin une vWf y fibronectina
- la unin a estos ligandosgenera una activacinadicional de la plaqueta(activacin outside-in)
REPOSO
ACTIVO
GP IIb-III a
RIBS9F9,F2a-Fg
LIBSPAC-1AP6
FgFg
FgFg
Ligandos Fibringeno v3 / v1Fibronectina v1Vitronectina v3von Willebrand Ib-IX-VTrombospondina GP IV(CD36)
MECANISMO DE ACTIVACION
ACTIVACIACTIVACIN N Las plaquetas activadas expresan receptores de adhesin para leucocitos.
Unin de Plaquetas y Leucocitos
P-selectinaCD40 L
Leucocitos
Secuencia Secuencia
Adhesin Activacin Agregacin
PARED VASCULAR: Capas PARED VASCULAR: Capas
Clula endotelial: el endotelio es un rgano activo que participa en la regulacin de la hemostasia, del tono y la permeabilidad vascular. Interviene en la angiognesis, en la inflamacin y en la respuesta inmune.
Subendotelio:membrana basal elastina - microfibrillas
Lmina elstica internafibras de colgeno proteoglicanos fibronectina glicosamiglicanos - clulas musculares lisas
PARED VASCULAR PARED VASCULAR
Clula endotelial:Existe una gran heterogeneidad en el fenotipo de las clulas endoteliales segn su ubicacin geogrfica en el rbol vascular y en el rgano en que se encuentran.
Son capaces de hacer cambios rpidos en su comportamiento frente a variaciones en su microambiente.
Se adaptan rpidamente a isquemia, inflamacin, sepsis y otros estmulos mecnicos como colocacin de stents, balloons e injertos.
Endotelio: Modulador de la TrombogenicidadEndotelio: Modulador de la Trombogenicidad
ADPasa
Vasoconstrictora
VasodilatadoresAntiagregantes
ATP y ADP asa 5 Nucleotidasa
InteracciInteraccin Endotelio n Endotelio -- Leucocito Leucocito -- PlaquetaPlaqueta
La plaqueta actLa plaqueta acta como un reservorio de factores estimulantes a como un reservorio de factores estimulantes de la proliferacide la proliferacin celular que mantiene en equilibrio el sistema.n celular que mantiene en equilibrio el sistema.
En la Trombocitopenia disminuye la interacciEn la Trombocitopenia disminuye la interaccin entre el n entre el endotelio y las plaquetas por lo que se debilitan las uniones endotelio y las plaquetas por lo que se debilitan las uniones intercelulares y se favorece la extravasaciintercelulares y se favorece la extravasacin de sangre hacia el n de sangre hacia el espacio extravascular produciendo el cuadro purpespacio extravascular produciendo el cuadro purpricorico
InteracciInteraccin Endotelio n Endotelio -- PlaquetaPlaqueta
Endotelio: Modulador Endotelio: Modulador del Tono vasculardel Tono vascular
Renina-AngiotensinaBradiquinina
Produccin de
Trombina
ProducciProduccin n dede
TrombinaTrombina
Componentes del Sistema de CoagulaciComponentes del Sistema de Coagulacinn
SimSimgenos: genos: Vitamina K dependientes: II Vitamina K dependientes: II -- VII VII -- IX IX -- XX-- PCPCNo Vitamina K dependientes: PK No Vitamina K dependientes: PK -- XII XII -- XI XI -- XIII XIII -- PGPG--TAFITAFI
Cofactores: Cofactores: Solubles: V Solubles: V -- VIII VIII -- FvW FvW -- PS PS -- PZ PZ HMWKHMWK Celulares: FTCelulares: FT-- TMTM
ProteProtena Estructural: na Estructural: FibrinFibringenogenoFosfolFosfolpidos: pidos: CClulas endoteliales, Monocitos y lulas endoteliales, Monocitos y
PlaquetasPlaquetasIones: Iones: Ca++ Ca++ -- Mg++ Mg++ -- Zn++Zn++Inhibidores:Inhibidores:AT AT -- Cof. II Hep Cof. II Hep -- PC PC -- TFPI TFPI -- PZI PZI --C1q C1q Inh.Inh.-- 1AT 1AT -- 2MG2MG
Protena
Factor I
Cadena
Cadena
Cadena
Factor II
Factor VII
Factor IX
Factor X
Prot. C
Factor XI
Factor XII
PK
Factor XIIIA
Factor XIIIB
TAFI
Cromosoma
4q23-q32
4q23-q32
4q23-q32
11p11-q12
13q34
Xq27.1-q27.2
13q34
2q13-q14
4q32-q35
5q33
4q35
6p24-p25
1q31-q32.1
13q14
Concentracin Plasmtica/ml
150 - 350 mg
100 150 g0.5 g4 - 5 g8 - 10 g4 - 5 g
5 g30 g50 g10 g22 g6 g
Grupo
Protena
Estructural
Enzmas
Vitamina
K Dep.
Enzmas
Vitamina
K Indep.
Vida Media (hs)
72 - 120
60 - 70
3 - 6
18 - 24
30 - 40
6
52
60
35
240
-
Protena
Factor V
Factor VIII
Factor vW
PS
PZ
HMWK
FT
TM
AT
TFPI
IPZ
Cromosoma
1q21-q25
Xq28
12p13.2
3p11.1-q11.2
13q34
3q26
1p21-q22
20p12-cen
1q23-q25
2q31-q32.1
14q32
Concentracin Plasmtica/ml
5 - 10g0,1 0,2g10g25g
2-3g
70g
-
-
150 - 400g
0,1g
1 1,6g
Grupo
Cofactores
Solubles
Cofactores
Celulares
Inhibidores
Vida Media (hs)
12
8 12
12
42
60
150
-
-
72
18
-
HEMOSTASIAHEMOSTASIABALANCE ENTRE LOS MECANISMOS PROCOAGULANTES Y ANTICOAGULANTES
COAGULACIN FIBRINLISIS
PLAQUETASFACTORES
PLASMTICOS
ACTIVADORESDEL
PLASMINGENO
INHIBIDORESAT - PZI
PC PS PZHC II - TFPI
INHIBIDORES 2 ANTIPLASMINA 2 ANTITRIPSINA
2 MACROGLOBULINACI INHIBIDORPAI - TAFI
A. OralesA. Orales
EpoxidasaEpoxidasaOO22
CarboxylasaCarboxylasaO=C=OO=C=O
Acido GlutAcido Glutmico mico (Glu)(Glu)
CHCHHNHN COCO
CHCH22
CHCH22
COOHCOOH
HNHNCHCH COCO
CHCH22
CHCH
COOHCOOHO=CO=COO
Vitamina K ReducidaVitamina K Reducida Vitamina K OxidadaVitamina K Oxidada
OHOH
CHCH33
RR
OHOH
OOCHCH33OO
RROO
K EpoxiK EpoxiKHKH22
AcidoAcido--Carboxyglutamico Carboxyglutamico (Gla)(Gla)
Precursor de ProtrombinaPrecursor de Protrombina ProtrombinaProtrombina
ReductasaReductasa
Mecanismo de Carboxilacin Heptica
SERINO PROTEASAS
s s
s s
s s
s s
s s
s s
ss
s s
s s
s s
s s
s s
s s
s s
s s
ss
s s
s s
II
VII
XI
X
IX
XII
PK
IIa
VIIa
XIa
Xa
IXa
XIIa
KK
Activacin
Factor XIFactor XI
FIBRINGENO
IIa
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