D e Z k k b n b d e Z l m j Z ; Z a u ^ Z g g u f m l Z p b c · B a f _ g _ i h k e _ ^ h \ Z l _...

МутацииКлассификация и номенклатура

Базы данных мутаций

Д.б.н. Стрельников Владимир Викторович

Зав. лабораторией эпигенетики ФГБНУ "МГНЦ"

Проф., кафедра молекулярной и медицинской

генетики РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Лекция прочитана в рамках проекта genschool.ru, октябрь 2016 г.

Изменение

последовательности ДНК

Полиморфизм Пока не изученные

варианты

Генетическое

заболевание

Внутри- и

межвидовое

разнообразие

Мутация – любое изменение в последовательности ДНК,

независимо от локализации и влияния на жизнеспособность

У человека: 100 мутаций за одно поколение

Синдром Ретта: мутации в гене MeCP2

• Диагностируется в возрасте 6 – 18 месяцев

• Нормальное пренатальное и перинатальное развитие

• Затем наблюдается резкая регрессия, потеря навыков, появление стереотипных движений, задержка психомоторного развития, аутизм

• 1 : 10 000 – 15 000

Нейрофиброматоз

• сочетанные поражения кожи, глаз,

нервной системы и внутренних органов

1 : 3500

Изменение последовательности ДНК,

не приводящее к заметным нарушениям функций -

нейтральная мутация, или полиморфизм

• Полностью нейтральный полиморфизм в существующих условиях среды:

голубой цвет глаз — это результат мутации в гене HERC2

• Генетические варианты неясной значимости:

множество миссенс-мутаций по всему геному

Полиморфизмы, ассоциированные

с мультифакториальными заболеваниями

Предрасположенность к тромбофилии

с мультифакториальными заболеваниями

с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Полиморфизмы генов фолатного обмена:

• C677T метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR)

• A1298C метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR)

• A2756G метионин синтазы (MTR)

• A66G метионинсинтазаредуктазы (MTRR)

• A80G в гене транспортера фолатов (SLC19A1)

Полиморфизмы генов ренин-ангиотензиновой системы:

• I9-83G/A в гене ренина (REN)

• T704C, Met235Thr в гене ангиотензиногена (AGT)

• C521T, Thr174Met в гене ангиотензиногена (AGT)

• Alu Ins/Del, в гене ангиотензин конвертирующего фермента (ACE)

• A1166C в гене рецептора первого типа ангиотензина II (AGTR-1)

• G1675A в гене рецептора второго типа ангиотензина II (AGTR-2)

• Ins/Del в гене рецептора B2 брадикинина (BDKRB2)

• G894T, Glu298Asp в гене эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3)

• T-786C, в гене эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3)

Моногенные формы

внезапной сердечной смерти

Alfred L. George Jr. / J Clin Invest. 2013

Molecular and genetic basis of sudden cardiac death

Мутации и полиморфизмы в

этиопатогенезе онкозаболеванийПример 1: колоректальный рак

Мутации и полиморфизмы в

этиопатогенезе онкозаболеванийПример 2: рак яичника

• 20% больных –

носители

мутаций

Генная структура предрасположенности

к раку яичника

Генетическая структура

предрасположенности к раку

Пример 3: рак молочной железы

Классификации мутаций

По уровням организации генома:

геномные, хромосомные, генные мутации

-Геномные мутации – изменение количества хромосом за счет

нарушения их расхождения при делении клетки.

Кратные изменения – полиплоидии – у человека несовместимы с

жизнью.

Анеуплоидии – изменения количества отдельных хромосом. По-

разному влияют на жизнеспособность и развитие патологических

фенотипов

-Хромосомные мутации: внутрихромосомные перестройки – делеции,

дупликации, инверсии, транслокации; межхромосомные перестройки

- Генные мутации: нуклеотидные замены, делеции, инсерции,

дупликации, экспансии повторов

Классификации генных мутаций

• По типу производимого биологического эффекта

- потеря функции белка

- появление новой функции белка

- доминантный негативный эффект

- изменение дозы гена

• По влиянию на структуру белкового продукта гена

- синонимичные замены

- несинонимичные замены (миссенс-мутации)

- формирование стоп-кодона (нонсенс-мутации)

- мутации сайтов сплайсинга

- мутации сдвига рамки считывания

• Эпигенетическая мутация

- аномальное метилирование/деметилирование ДНК, приводящее к изменению функционирования гена без изменения нуклеотидных последовательностей.

Классификации генных мутаций• По степени патогенности

- 1: непатогенные или клинически незначимые

(not pathogenic or of no clinical significance);

- 2: скорее непатогенные или имеющие несущественную

клиническую значимость

(likely not pathogenic or of little clinical significance);

- 3: неясной патогенности (uncertain);

- 4: вероятно патогенные (likely pathogenic);

- 5: определённо патогенные (definitely pathogenic).

http://www.hgvs.org/mutnomen

http://www.genenames.org/

Номенклатура генных мутаций

Номенклатура генных мутацийиндикаторы типа референсной последовательности

• p. = protein (белок)1 – метионин, последний - стоп-кодон

• c. = coding DNA (белоккодирующая часть гена)1- A в ATG (метионин), используется на практикесамый распространенный и большой транскрипт

• g. = genomic

(нумерация нуклеотидов в хромосоме)

• m. = mitochondrial

c.78G>C (p.Trp26Cys)

Кафедра молекулярной и клеточной генетики МБФ

начало интрона:номер последнего нуклеотида предыдущего экзона + позиция в интроне

c.77+1G, c.77+2T,…

конец интрона:

номер первого нуклеотида следующего экзона + позиция в интроне

с.78-2A, c.77-1G

Номенклатура генных мутаций в интронах

• замены

c.-7A>C, c.3G>T,

c.88+2T>G,

c.89-1G>T

p.Trp26Cys (p.W26C),

p.Trp26* (p.W26*)

• делеции

c.13del (c.13delT),

c.13_16del (c.13_16del4),

c.120_123+4del8

• дупликации

c.13dup (c.13dupT),

c.92_94dup (c.92_94dupGAC)

• инсерции

c.51_52insT, c.51_52insGAGA

• вариабельные повторы

c.162CAG(12_34), c.123+74CA(3_6)

• сдвиг рамки

p.Gly44Valfs*14 (p.Gly44fs),

p.Leu30Serfs*3 (p.Leu30fs)

• инверсии

c.77_80inv

• комплексные

c.112_117delinsTG,

(c.112_117del6insTG)

• гаплотип

c.[76C>T; 83G>C]

• рецессивное заболевание

c.[76C>T];[87G>A]

delF508 – выпадение фенилаланина 508

N44G – замена аспарагина на глицин 44

W128X – замена триптофана на стоп-кодон

По влиянию на первичную структуру белка

Основные базы данных мутаций

– Human Genome Mutation Database (HGMD)

– Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)

– Leiden Open Variation Database Public Variants (LOVD)

– ClinVar

Списки и агрегаторы

– University of California Santa Cruz Genome

Browser (UCSC Genome Browser) –

агрегатор баз данных с удобным

визуальным интерфейсом

– Список баз данных генетических

вариантов, подготовленный Center for

Human and Clinical Genetics, Leiden

University Medical Center

UCSC Genome Browser

Human Genome Mutation

Database (HGMD)

• Требует регистрации пользователя

• Профессиональная версия, содержащая обновления последних лет, является платной

• Наличие в HGMD ссылки на статью с упоминанием конкретной мутации в контексте генетической патологии не означает автоматически, что эта мутация ассоциирована с развитием патологического фенотипа

• Для установления клинической значимости мутации необходимо самостоятельно знакомиться с предложенными HGMD публикациями

UCSC Genome Browser

Database (HGMD)

Online Mendelian Inheritance in Man

(OMIM)

• База данных свободного доступа

• Содержит описания мутаций в связи с патологическими фенотипами в историческом разрезе

• Для установления клинической значимости мутации недостаточно нахождения этой мутации в статье OMIM, посвященной фенотипу: необходимо знакомиться с полным содержанием статьи

UCSC Genome Browser

(OMIM)

ClinVar

Leiden Open Variation Database

Public Variants (LOVD)

• База данных свободного доступа

• Содержит, кроме ссылок на

публикации, краткий анализ

публикаций по каждой конкретной

мутации («карта мутации»)

Специализированные

базы данных мутацийThe classifications used in this BRCA database are:

1 (not pathogenic or of no clinical significance);

2 (likely not pathogenic or of little clinical significance);

3 (uncertain);

4 (likely pathogenic); and

5 (definitely pathogenic).

Center for Human and Clinical

Genetics

Leiden University Medical Center

Genetic variation databases

http://www.humgen.nl/SNP_databases.html

Список баз данных

генетических вариантов

Благодарю за внимание!

D e Z k k b n b d e Z l m j Z ; Z a u ^ Z g g u f m l Z p b c · B a f _ g _ i h k e _ ^ h \ Z l _...

Documents

l h g h f g Z g d h f f j q k d Z g b a Z p b yyslygi/2020_03_20... · 2020-03-23 · Z \ l h g h f g Z g _ d h f f _ j q _ k d Z g b a Z p b y « : g Z e b l b q _ k d b c _ g l

h l Cisco · © h f i Z g b y Cisco ( b e) _ h q _ j g b _ d h f i Z g, 2010 . < k _ i j Z \ Z Z s b s _ g. 1 D h g n b ^ _ g p b Z e v g Z y b g n h j f Z p b y Cisco

Z l e v g Z y r d h e Z» Z 2015 2020 ^ uvoskresenovka.ucoz.ru/progr_razvit_2020_nasha_voskr.pdf · 2016-03-01 · G Z p b h g Z e v g Z a h \ Z l _ e v g Z g b p b Z l b \ Z « G

Z g b - nsportal.ru · Входная диагностика I вариант 1. < \ j _ f _ g Z i j Z \ e _ g b d Z d d g y a o j b k l b Z g k g Z J m k b i j b g d Z q _ k l \

realty.yandex.ru · 113 e _ k l g b q g Z y e _ l d Z f _ k l Z s _ g b y A ^ Z g b _ №2, -1 ` 8.8 114 e _ k l g b q g Z y e _ l d Z f _ k l Z s _ g b y A ^ Z g b _ №2, 9 ` 14.8

h j ] Z g b a Z p b y H [ t ^ b g g g u o G Z p b c INANCE

ПЕРЕЧЕНЬ g Z h b k d Z g b m q g h c l i g b l h j Z g Z m ... · Научный биомедицинский журнал) ( 02.10.2017 . g Z b f _ g h \ Z g b \ _ j _ q

G Z p b h g Z e v g u ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИold.transpl.ru/files/rto/transpl_pochki.pdf · G Z p b h g Z e v g u _ d e b g b q _ k d b _ j _ d h f _ g ^ Z p b: ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

€¦ · 21 4. N b g Z g h [ _ k i _ q _ g b a Z p b j Z e v g h ] h i j h _ d l Z № / G Z b f _ g h \ Z g j _ a m e v l Z l k l h q g b d n b g Z g k b j h \ Z g b y Z g k h \

K > M G · 0 200 400 1000m 100 þ 1 : 2 500 300 500 I e Z g b j Z g Z d Z g Z e b a Z p b Z a Z m i h l j _ [ _ g _ \ h ^ _ I e Z g b j Z g Z d Z g Z e b a Z p b Z a Z Z l f h k n

N Z m g Z M d j Z b g u h o j Z g g u d Z l - Lucanus · N Z m g Z M d j Z b g u: h o j Z g g u _ d Z l _ ] h j b b 5 1. H [ s b _ i h e h ` _ g b y

Шаблон РП дисциплины · 4 3. J _ a m e v l Z l u m q _ g b b k p b i e b g _ D h ^ b g Z b f _ g h \ Z g b _ d h f i _ l _ g p b b D h ^ b g Z b f _ g h \ Z g b

L : J B N U « Z i k b [ d h f [ Z g d» (. L x f g v)G Z b f _ g h \ Z g b k e m ] b ; Z a h \ Z y Z \ d Z I h j y ^ h d a b f Z g b y/ m i e Z l Z j b n Z 2.1. перевод в

H ; H ; S ? G B K L B Q ? K D : ; E B P B A : C G H K L L ... · 14. I j h e h ` _ g b _ № 14 – = j Z n b d Z a Z ^ _ c k l \ b l _ e g Z g Z l h \ Z j _ g h k g Z k t ^ b b \

olimpiada.ru€¦ · G Z a \ Z g b _ d h f Z g ^ u _ > Z l Z _ x H k h [ h _ f g _ g b _ ` x j b – 3 [ Z e e Z x I h g b f Z g b _ k f u k e h \ b b ^ _ c, i j _ ^ k l Z

H j ] Z g b a Z p b H [ t ^ b g g g u o Z p b c E

Z g b m d f Z j k d Z k l b · F b g b k l _ j k l h \ Z g b m d f Z j k d Z k l b _ k k b h g Z e v h \ Z g b f Z j k d Z k l b СОЦИАЛЬНЫЕ ПРАКТИКИ

; 7&' 56bogorex.com/web/pub/bogorex-tm/kx-tcd560fx_oi_bg.pdf · B g n h j f Z p b y a Z i j b g Z ^ e _ ` g h k l b l _ K l Z g ^ Z j l g b i j b g Z ^ e _ ` g h k l b Áëàãîäàðèì

h @ e k l Z g b p Z - cajetina.org.rs · D h Q Z _ l b g Z D h ; j Z g _ r p b D h ; j Z g _ r p b D h ; j Z g _ r p b D h Q Z _ l b g Z D h Q Z _ l b g Z D h ; j Z g _ r p b D h

2015/2016 m q [ g h f ] h ^ m · 4 1. Введение E b l _ j Z l m j Z ± r d h e v g Z ^ b k p b i e b g Z h k h [ h c a g Z q b f h k l b. H g Z g Z i j Z \ e _ g Z