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Dietis N et al. Br. J. Anaesth. 2011;107:8-18
© The Author [2011]. Published by Oxford University Press on behalf of the British Journal of Anaesthesia. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oup.com
LIGANDI NON SELETTIVI
AGONISTI AGONISTI PARZIALI ANTAGONISTI
EtorfinaMeperidina (Petidina)Levorfanolo
BuprenorfinaNalbufinaNalorfina
NaloxoneNaltrexoneDiprenorfina
CLASSIFICAZIONE FARMACOLOGICA DEI RECETTORI DEGLI OPPIOIDI
MEPERIDINA (PETIDINA)Impiego: analgesia, dolore post-operatorio, dolore neoplastico
LOPERAMIDE (Imodium):Impiego: alterazioni dell'alvo(diarrea del viaggiatore)
AGONISTI
AGONISTI PARZIALI
BUPRENORFINAImpiego: analgesia in anestesia, trattamentodella tossico-dipendenza da oppioidi, dolore acuto o cronico intenso
NALOXONEImpiego: trattamento dell'overdose da oppioidi
ANTAGONISTI
Nota: generalmente gli antagonisti non hanno effetti se non in presenza di un agonista o se il sistema endogeno degli oppioidi è attivato
NALTREXONEImpiego: trattamento della tossico-dipendenza da oppioidi e della dipendenza da alcool
LIGANDI SELETTIVI
R LIGANDI ENDOGENI AGONISTI ANTAGONISTI
MOR b-EndorfinaEncefaline
MorfinaFentanyl, SufentanilMetadoneDAMGO
NalozurazinaCTOPAlvimopan
KOR Dinorfina AEncefaline
KetociclazocinaU-50,488 Nor-BNI
DOREncefalineb-EndorfinaDinorfina A
DeltorfinaDPDPE Naltridolodolo
MORFINAImpiego: trattamento del dolore grave e acuto, del dolore neoplastico, del dolore pre- e postoperatorio
METADONEa lunga durata d'azione con proprietà simili a quelle della morfinaImpiego: dolore cronico, trattamento della sindrome da astinenza, trattamento della dipendenza da oppioidi
FENTANYLImpiego: dolore cronico severo
AGONISTI MOP
ANTAGONISTI MOP
ALVIMOPANImpiego: trattamento della disfunzione intestinale da oppioidi, trattamento dell'ileo post-operatorio
CLASSIFICAZIONE FARMACOLOGICA DEI RECETTORI DEGLI OPPIOIDISolo 4 geni codificano per i recettori degli oppioidi a fronte di 11 ligandi endogeni scarsamente selettivi
Naloxonazina, antagonista dei MOP, blocca l'analgesia indotta da morfina ma non la depressione respiratoria e la costipazione. Viceversa, il knockout del recettore MOP inibisce tutte le risposte associate al recettore
Domanda: esistono sottotipi recettoriali o variazioni fenotipiche dei recettori?
Tre ipotesi:
1. Selettività funzionale(agonismo biased)
2. Splicing alternativodell'mRNA
3. Omo - ed etero-dimerizzazione
SPLICING ALTERNATIVO
La presenza dell'esone 1 è necessaria per l'azione analgesica della morfina
La presenza dell'esone 2 è necessaria per l'azione
analgesica del fentanyl
DUE DIVERSE ISOFORME
SELETTIVITA' (AGONISMO) FUNZIONALE
Desensibilizzazione dei recettori MOP e tolleranza: Morfina vs DAMGO e Fentanyl
FENOMENI ADATTIVI A LIVELLO RECETTORIALE%
dei
rece
ttori
MO
R in
tern
aliz
zati
DAMGO Morfina
Morfina e DAMGO (agonisti dei recettori MOR) causano un diverso grado di internalizzazione del recettore(efficacia ligando-selettiva)
SELETTIVITA' (AGONISMO) FUNZIONALE
Desensibilizzazione dei recettori MOP e tolleranza:
Morfina vs DAMGO e Fentanyl
OMO- ed ETERO-DIMERIZZAZIONE
NK1 Beta2-adrenocettori
La omo-eterodimerizzazione determina cambiamenti a livello1) del sito di legame dei ligandi e2) delle proteine che interagiscono con i recettori
Questo ha effetto sulla trasmissione del segnale e quindi sugli effetti farmacologici e spiegherebbe la diversa efficacia e il diverso potenziale d'abuso dei diversi ligandi
Omodimeri Eterodimeri
Eterodimeri tra GPCR diversi
Nessuna risposta:
l'agonista causa dissociazione del
dimero
Rispostasostenuta:
l'internalizzazione di DOP è ridotta in presenza di KOP
MOR DOR
Proprietà di legame e di
trasduzione del segnale diverse
OMO- ed ETERO-DIMERIZZAZIONE
Multi-targeting
2. Somministrazione di un ligando bivalente costituito da due molecole (A e B) separate da uno spaziatore in grado di riconoscere contemporaneamente due recettori
1. Somministrazione di due farmaci diversi (A e B)
2. Somministrazione di un ligando non selettivo ma bifunzionale (C)
4. butorfan: agonista MOP e KOP
5. bifalin: agonista MOP e antagonista DOP
Multi-targeting
AgonistaMOR
AntagonistaMOR
AgonistaDOR
AgonistaKOR
AntagonistaDOR
AntagonistaKOR
1. Analgesia2. Ridotta dipendenza3. SedazioneAumentata
1. Analgesia aumentata2. Ridotti effetti collaterali Analgesia
Scarso effetto analgesicoTrattamento della dipendenza da alcol
Butorfan
Bifalin
Attività da antidoto
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