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CITOMEGALOVIRUS (CMV) Y SÍFILIS CONGÉNITA
Dr. Felipe Andrés Palacio DíazPediatra U.P.BClínica Universitaria BolivarianaHospital Manuel Uribe Ángel de Envigado
CITOMEGALOVIRUS (CMV)
CMV Miembro de una familia de
8 herpes virus (HHV-5) Es el más grande Beta Herpes Virus Genoma de doble cadena
de DNA que codifica hasta 200 proteínas
Transporta RNAm Virus de crecimiento lento
(24 hrs) Envoltura lipídica Linfotropo
CMV: Generalidades
Infección limitada a humanos la infección congénita más común
Se destruye fácilmente con el lavado de manos, calor, detergentes.
Distribución mundial, sin preferencia de genero, raza o localización geográfica
Dos picos de adquisición Infancia temprana Adulto joven
XII Curso Internacional de Infectología Pediátrica. Cali 2008. Dra Paola Marcela Pérez. Citomegalovirus Congénito Diagnostico - Tratamiento
Se trasmite por contacto cercano con secreciones
Productos sanguíneos y órganos transplantados
Transmisión vertical: placenta, intraparto y leche materna
CMV: Generalidades
Semin Pediatr Infect Dis 16:44-49 © 2004
CMV: Generalidades
No tiene temporadas de aparición Seroprevalencia en diferentes
poblaciones: 35-95% Prevalencia de CMV congénito: 0,15-
2% El riesgo de transmisión es mayor en
madres primariamente infectadas que en reactivadas
Seminars in Fetal & Neonatal Medicine (2007) 12, 154e159
Infecciones primarias por CMV 1-4% de mujeres seronegativas con riesgo de transmisión al feto de 30-40%
Reactivación de CMV en el embarazo en 10-30% con riesgo de transmisión al feto de 1-3%
CMV: Generalidades
Seminars in Fetal & Neonatal Medicine (2007) 12, 154e159
CMV: Patofisiología
3 fases de replicación: inmediata, temprana y tardía
Células de inclusión citomegálica grandes con inclusiones intranucleares (ojos de búho)
Emedicine.com
CMV: Inmunidad
Humoral y celular La envoltura, derivada de la membrana
nuclear de la célula huésped: glicoproteínas B y H Determinantes mayores de la respuesta celular
Replicación lenta Diseminación célula a célula por cercanía y
fusión. Neutralización de los anticuerpos.
XII Curso Internacional de Infectología Pediátrica. Cali 2008. Dra Paola Marcela Pérez. Citomegalovirus Congénito Diagnostico - Tratamiento
CMV: Patogénesis
Transmisión del virus a través de secreciones
Infección diseminada a todos los órganos (células citomegálicas)
Inmunidad mediada por células: NK, INF y linfocitos T citotóxicos frenan la infección
XII Curso Internacional de Infectología Pediátrica. Cali 2008. Dra Paola Marcela Pérez. Citomegalovirus Congénito Diagnostico - Tratamiento
Linfocitos infectados atraviesan la placenta y al feto
CMV puede destruir o hacer parte del DNA celular
No fácilmente reconocible por respuesta inmune
Replicación en fibroblastos placentarios, sincitiotrofoblastos y citotrofoblastos, entran a la
circulación fetal vía vena umbilical
CMV: Patogénesis
CMV en el líq amniótico y en líq deglutido por el feto
Colonización de orofaringe y tracto genitourinario
Transmisión durante o después del parto
Patogénesis intrauterina? Anticuerpos no proveen protección contra la transmisión de la infección
CMV: Patogénesis
CMV
Potencialmente teratogénico Predilección por SNC células
endoteliales angeítis alteraciones migracionales del cerebro.
Si el CMV se adquiere durante el parto o por la lactancia no hay efecto en el neurodesarrollo en RNAT y en RNPT se pueden presentar síntomas similares a sepsis
Seminars in Fetal & Neonatal Medicine (2007) 12, 154e159
CMV: Clínica
Madre: 5% sintomas de mononucleosis
85-95% de RN son asintomàticos Manifestaciones únicas o en
combinación Enfermedad multiorgánica con
afección primaria en sistema monocito – macrófago
Hepatomegalia Esplenomegalia Ictericia Petequias o púrpura Neumonía Microcefalia Coriorretinitis Hipotonía
CMV: Enfermedad de Inclusión Citomegálica
Hidrocefalia Trombocitopenia Calcificaciones
cerebrales periventriculares
RCIU Convulsiones AST y Bilirrubinas
elevadas
CMV: Clínica
Semin Pediatr Infect Dis 16:44-49 © 2004
CMV: Clínica
CMV: Secuelas y Pronóstico
Mortalidad 30% en los casos severos 10-20% de pacientes Asx inicialmente
luego presentan secuelas 1/3 de los que tienen la enfermedad
clínica quedan sin secuelas y 80-90% tienen un adecuado neurodesarrollo
La microcefalia y alteraciones en TAC están asociados a más secuelas
Seminars in Fetal & Neonatal Medicine (2007) 12, 154e159
CMV: Secuelas y Pronóstico
Retardo mental, Autismo Epilepsia, Parálisis cerebral Sordera neurosensorial 10-15%, puede ser
de aparición tardía (6 años) o progresiva. Si es sintomático en el periodo neonatal la
sordera se presenta en 30-65% Alteraciones visuales y estrabismo causado
por coriorretinitis, retinitis pigmentaria, cicatrices maculares, atrofia óptica. (15-30%)
Seminars in Fetal & Neonatal Medicine (2007) 12, 154e159
CMV: Diagnóstico
Prenatal - Madre Detección temprana
40% de infección fetal en primoinfección 1% de infección fetal en reactivación
Inmunidad preconcepcional??? Reinfección o reactivación
Semin Perinatol 2007; 31:10 -18
CMV: Diagnóstico Materno
Prenatal - MadreSerología: IgG (+) : Infección en algún
momento IgG (-) IgG(+): Infección primaria Aumento de IgG en 4 veces:
Inf. primaria vs reactivación IgM (+): Infección actual o reciente. XII Curso Internacional de Infectología Pediátrica. Cali 2008. Dra Paola Marcela Pérez.
Citomegalovirus Congénito Diagnostico - Tratamiento
CMV: Test de Avidez
IgG CMV avidez: medida indirecta de la unión de la fracción estable del anticuerpo al antígeno viral Baja avidez (< 30%): Infección en últimos 3
meses Alta avidez (>60%): Infección pasada o
recurrente Semana 16 -18: Sensibilidad del 100% >Semana 20: Sensibilidad del 65%
Journal of Clinical Virology 2008;41:192-197
Pruebas virológicas en la madre: bajo valor Rápida clarificación del virus Prueba positiva: Pobre indicador de transmisión
intrauterina Virus puede ser detectado en sangre
Cultivo, PCR o antigenemia Resultados no se relacionan con riesgo o severidad
de la infección Antigenemia – PCR : sensibilidad del 14 – 47%
CMV: Diagnóstico Materno
XII Curso Internacional de Infectología Pediátrica. Cali 2008. Dra Paola Marcela Pérez. Citomegalovirus Congénito Diagnostico - Tratamiento
Solo en mujeres con alta sospecha Entre la semana 21 -22
Replicación lenta (6 – 9 semanas) A más temprano mayor severidad de infección Riesgo de infección durante el procedimiento
Cultivo: Sensibilidad: 70 -80% Especificidad 100%
PCR DNA: Sensibilidad 90 -98% - Especificidad 92 -
98%
CMV: Diagnóstico Líquido Amniótico
Ruellan-Eugen 1996; lipitz 1997, Revello 1998; Guerra 2000; Enders 2001
El Gold Estándar CULTIVO VIRAL Hacer en las primeras 2 semanas de
nacido Cultivo de fibroblastos: Crece en 24 hrs Shell vial: crece en 18 – 72 hrs
Orina o saliva
CMV: Diagnóstico RN
Seminar in fetal Neonatal Medicine 2007;12:154
IgG (+) en sangre de cordón:Infección materna o transferencia de Ac Repetir 1 - 3 y 6 meses
IgG (-): Descarta infección IgG (+): Congénita/Perinatal??
IgM (+) en sangre de cordón o RN:
Sugiere Dx de infección congénita Sensibilidad del 22% comparada con cultivo
IgM (+) + Sintomatología : Dx
CMV: Diagnóstico RN
Seminar in fetal Neonatal Medicine 2007;12:154
Detección de PCR DNA en sangre en primeras semanas de vida: Igual sensibilidad y especificidad que cultivo
Antígeno PP65 (Antigenemia) Fosfoproteina blanco de CD8 Detección de los PMN positivos para la PP65 Niveles de antigenemia se correlacionan bien
con la carga viral y el desarrollo de enfermedad No refleja replicación viral Requiere realizar prueba cuantitativa
CMV: Diagnóstico RN
Monogr Virol 1998;21:262 J Gen virol 1992;73:437
Sensibilidad de antigenemia 24% (10/34) Sensibilidad PCR : 100% (44/44) PCR cuantitativa
> 100 copias/105 (39/44) Mas alta en sintomáticos 20 niños con carga viral < 1000 x 105
19 sin secuelas 3 niños con carga viral > 10000
2 secuelas
Neonatal Cytomegalovirus Blood Load and Risk of Sequelae in Symptomatic and Asymptomatic Congenitally
Infected Newborns
Pediatrics 2007;117:e77
CMV: Tratamiento Prenatal
Ganciclovir Madre VIH + 30 -34 semanas Madre VIH con PCR CMV + liquido
amniótico No efectos teratogénicos Requiere estudios controlados Inhibición de la replicación viral?
NEJM 1996;335:721Transpl Infec Dis 2005;7:71 -74
CMV: Tratamiento al RN
Administrar tratamiento continua siendo controversial no hay evidencia que lo avale en neonatos
La terapia antiviral puede suprimir la replicación viral temporalmente, pero no previene secuelas a largo plazo.
No tiene efecto en el neurodesarrollo y las malformaciones cerebrales son irreversibles
Existen mejoría en niños con colestasis y con coriorretinitis
XII Curso Internacional de Infectología Pediátrica. Cali 2008. Dra Paola Marcela Pérez. Citomegalovirus Congénito Diagnostico - Tratamiento
GanciclovirGanciclovir
Nucleósido análogo sintético, similar a la guanina. Requiere fosforilación, inhibe la polimerasa viral
Enfermedad severa por CMV
Dosis:
6 -12 mg/k/día x 6 semanas
Mielo supresión
Eleva enzimas hepáticas
Eliminación renal
Resistencia por mutaciones
FoscarnetFoscarnet
Fosfato análogo inorgánico. Inhibe la DNA polímeras
2 línea
180 mg/k/día C/8-12 hrs
Por 14-21 días
90 -120 mg/k/día
Nefrotóxico, desequilibrio hidroelectrolítico
Dosis en RN?
CidofovirCidofovir
Análogo nucleótido fosfonatado. Inhibe la DNA polimerasa. Requiere fosforilación adicional
2 línea
5 mg/k una vez por semana x 2 semanas
No información en RN
Nefrotoxicidad, Neutropenia y acidosis metabólica
Eliminación renal. Persistencia en células por largo tiempo
MEDICAMENTOS
Cambios en audición entre nacimiento y Cambios en audición entre nacimiento y ≥ 1 año de edad≥ 1 año de edad
J Pediatr 2003;143:16-25
Grupo con Ganciclovir Grupo NO tratado
Empeoramiento
Mejoría o NO cambio
P < 0.01
79%
21%32%
68%
Globulina Inmune Especifica
Suero de donantes con títulos altos de anticuerpos contra CMV
Mecanismo de acción? Neutralización de infectividad viral, por
interacción con glicoproteínas de la envoltura
Estudios con efectividad demostrada en Neumonía CMV en trasplantados (50-70%)
Semin Pediatr Infect Dis 16:44-49 © 2004
Globulina Inmune Especifica
No buenos resultados en UCIN, en CMV postrasfusión
Interfiere con respuesta a vacunas de virus vivos
Megalotect® Dosis profilaxis CMV congénito:
100 UI/kg mensual hasta el parto Dosis para profilaxis CMV neonatal:
4ml/Kg días 0,4 y 8; luego 2ml/Kg días 12 y 16
CMV: Futuro
Vacuna Medicamentos antivirales menos
tóxicos Continuar con buena higiene y lavado
de manos Hacer más estudios para hacer
recomendaciones de tratamiento en la práctica clínica
Seminars in Fetal & Neonatal Medicine (2007) 12, 154e159
SÍFILIS CONGÉNITA
SÍFILIS
Enfermedad de transmisión sexual trasmitida de madre a hijo, durante la gestación, el parto, o la lactancia y/o a través del contacto sanguíneo.
Causada por la espiroqueta Treponema Pallidum.
Desarrolla en: Etapas agudas. Infecciones Crónicas.
SÍFILIS
No son cultivables in Vitro Sólo el conejo reproduce el cuadro del humano
incluso Sífilis secundaria Inmunidad: Ig.G.
Ig.M. Ig.A. Celular
Degrada glucosa: Aeróbicamente C02 + pectasa y Anaeróbicamente a Piruvato + lactato
XII Curso Internacional de Infectología Pediátrica. Cali 2008. Dr Miguel Angel Osorio. Sífilis Congénita – Enfoque Actual
SÍFILIS: Historia
Famosos muertos de Sífilis: Manet Gauguin Al Capone Hernán Cortés Schubert
Se trajo al nuevo o mundo o fue al contrario?
1905 Schaudin y Hoffman descubrieron el agente etiológico
SÍFILIS GESTACIONAL:
Mujer gestante con prueba serológica de selección para sífilis (RPR o VDRL) reactiva en 1:8 o más diluciones, o en menor dilución si ella tiene una prueba treponénima reactiva.
Caso de Sífilis Congénita
Es el recién, nacido, mortinato o aborto, hijo de madre con sífilis gestacional con tratamiento inadecuado o sin tratamiento.
Un tratamiento inadecuado consiste en cualquier terapia materna con antibiótico
diferente a la penicilina, terapia administrada a la madre con menos de 4 semanas de anterioridad a la terminación de la gestación.
SÍFILIS: Magnitud del problema
OMS 12 millones infectados por sífilis cada año, 90% en países en desarrollo.
Un millón de embarazadas anualmente La mitad terminan en abortos o muerte
perinatal. 2/3 de los RN son asintomáticos al nacer. Países en desarrollo, no hay políticas claras
sobre el Dx en la embarazada y el seguimiento en el recién nacido con lúes.
Seminars in Fetal & Neonatal Medicine (2007) 12, 198e206
SÍFILIS: Transmisión
El humano, huésped natural Contacto sexual solo exclusivo de transmisión Casi nunca accidentalmente por secreciones en
hospitales - laboratorio El R.N. es infectado en útero En el nacimiento, por contacto con lesiones activas
en el parto Mujer con sífilis temprana no tratada En Sífilis primaria y secundaria 60 a 100% de
transmisión al RN
SÍFILIS: Estadísticas
En Antioquia en 2006: 370 casos Tasa de 3,97 x 1000 nacidos vivos
Sífilis materna en Latinoamérica y el Caribe: 5-10%
270mil niños nacen en el mundo cada año con sífilis congénita
SÍFILIS: Estadísticas
SÍFILIS: Factores de riesgo
Riesgo de Exposición
Madres jóvenes no casadas
No control prenatal o inadecuado
Uso de drogas ilícitas Múltiples compañeros
sexuales Historia o contacto con
personas con E.T.S Bajas condiciones
socioeconómicas
Riesgo de Sífilis Congénita
No control prenatal Test serológico positivo No realización del #
adecuado de test No test para E.T.S Demora en el tratamiento Fallas en el tratamiento
prenatal Datos insuficientes
XII Curso Internacional de Infectología Pediátrica. Cali 2008. Dr Miguel Angel Osorio. Sífilis Congénita – Enfoque Actual
La mayoría de los neonatos con sífilis son asintomáticos
Sífilis congénita temprana: aparecen antes de los dos años de edad
Sífilis congénita tardía: aparecen después de los dos años de edad
SÍFILIS: Clínica
SÍFILIS: Temprana
Linfoadenopatía Compromiso del SNC Trombocitopenia Anemia hemolítica Neumonitis Síndrome nefrítico Placentitis R.C.I.U.
Osteocondritis Periostitis Rinitis hemorrágica Rash Hepatoesplenomegali
a Hidrops Ictericia
Hallazgos Clínicos
SÍFILIS: Temprana
SÍFILIS: Temprana
SÍFILIS: Lesiones Oseas
GRADO I: engrosamiento epifisiario por deposito de calcio. Línea radiodensa en la epífisis.
GRADO II: zona clara por debajo, que indica perdida de la sustancia.
GRADO III: lesión osteomielítica. S. de Wimberger.
GRADO IV: fracturas y deslizamiento epifisiario.
SÍFILIS: Tardía Dentición Dientes de Hutchinson`s
Ojos Keratitis intersticial, Coriorretinitis, Uveítis, Glaucoma
Oído Sordera
Nariz - Cara Fascies leonina, Silla de montar
S.N.C Retardo mental, Convulsiones, Parálisis nervios craneanos
Huesos y Articulaciones Articulación clutton’sTibia en sable
SÍFILIS: Tardía
SÍFILIS: Diagnóstico
Pruebas treponémicas VDRL (Venereal Disease
Research Laboratory)
RPR (Rapid plasma reagin) USR (Unheated-serum reagin) TRUST (Toluidine red
unheated-serum test)
Pruebas No treponémicas FTA-ABS y sus variantes: FTA-ABS-DS (FTA-double
staining) 19S-IgM-FTA-ABS MHA-TP (Microhemaglutinación
para T. pallidum) TPI (T pallidum immobilization)
Categorías Diagnosticas Relativas a la Confidencia del Diagnostico
Diagnostico Definitivo Confirmación de la presencia del treponema por microscopio
campo oscuro – examen histológico o test RIT positivo. Test serológico (RPR-VDRL) 4 veces o más que el de la
madre. Tomados al mismo tiempo.
Diagnostico Probable Test serológico (+) (RPR-VDRL) en presencia de secreciones
nasales, pénfigo sifilítico, hepatoesplenomegalia, lesiones óseas.
Test serológico (VDRL-RPR) (+) en LCR Anticuerpo treponémico (+) después de los 15 meses.
XII Curso Internacional de Infectología Pediátrica. Cali 2008. Dr Miguel Angel Osorio. Sífilis Congénita – Enfoque Actual
Categorías Diagnosticas Relativas a la Confidencia del Diagnostico
Diagnostico Posible
Test serológico (RPR VDRL FTA-ABS) positivo en ausencia de enfermedad clínica.
Diagnostico Improbable
Test serológico no reactivo antes de los seis meses.
XII Curso Internacional de Infectología Pediátrica. Cali 2008. Dr Miguel Angel Osorio. Sífilis Congénita – Enfoque Actual
SÍFILIS: Tratamiento
Basado en los 4 escenarios Guías del CDC Aislamiento de contacto hasta cuando
el tto se haya aplicado durante 24 h como mínimo
Escenario 1
MMWR Agosto 4 de 2006
• Examen físico anormal consistente con sífilis congénita• VDRL cuatro veces los de la madre• Anticuerpos fluorescentes positivos en campo oscuro de cualquier liquido corporal
• Análisis de LCR• Hemograma completo• Rx. de huesos largos y tórax, pruebas de función hepática, examen oftalmológico, potenciales auditivos.
• Penicilina Cristalina de 100.000 a 150.000 UI/kg/día/10 días • P. Procaínica 50.000 UI/kg/dosis IM /10 días
R.N. con Diagnostico confirmado o altamente probable de Sífilis
Escenario 2
MMWR Agosto 4 de 2006
R.N. con examen físico normal, títulos serológicos no treponémicos iguales o menor de 4 veces los títulos de la madre.
TRATAMIENTO RECOMENDADO• Penicilina Cristalina de 100.000 a 150.000 UI/kg/día/10 días ó• P. Procainica 50.000 unid./kg/día/10 días ó• P. Benzatinica 50.000 unid./kg/ IM en una sola dosis
• Madre no tratada ó tratada inadecuadamente, sin documentación del tratamiento recibido
• Madre tratada con Eritromicina u otro régimen diferente a la penicilina
• Madre recibió tratamiento menos de 4 semanas ó antes del parto
• Análisis del LCR• Hemograma completo• Rx. de huesos largos
Escenario 3
R.N. con examen físico normal, títulos no treponémicos iguales o menores de 4 veces los de la madre
TRATAMIENTO RECOMENDADO• P. Benzatinica 50.000 unid./k/d/ I:M: una sola dosis
• Madre tratada durante el embarazo• Tto. apropiado para el estado de la infección • Tto. Administrado más de 4 semanas antes del parto• Madre sin evidencia de reinfección o recaída
EVALUACIÓN RECOMENDADA• Ninguna evaluación es requerida
MMWR Agosto 4 de 2006
Escenario 4
MMWR Agosto 4 de 2006
R. N. con examen físico normal, títulos no treponémicos iguales o menores de 4 veces los títulos de la madre
Ningún tto. Es requerido.• Sin embargo si el seguimiento no se puede dar se recomienda:• P Benzatínica 50.000 unid/K/d una sola dosis
• Ninguna evaluación es requerida
• Madre tratada adecuadamente antes del embarazo• Los títulos serológicos no treponémicos de la madre permanecen bajos y estables antes, durante el embarazo y el parto
Consideraciones Generales del Tratamiento
Serología c/ 2-3 meses hasta que estos se negativicen o disminuyan por lo menos 4 veces
Se espera que VDRL disminuya a los 3 meses y desparezca a los 6 meses si el recién nacido no fue infectado o estaba infectado y fue adecuadamente tratado
Si los títulos de VDRL están estables o aumentan luego de 6 a 12 meses requieren tto parenteral por lo menos 10 días
Consideraciones Generales del Tratamiento
Los test treponémicos no deben ser usados para evaluar la respuesta al tto debido a que estos pueden permanecer elevados mucho tiempo después de terminar el tto.
Acs maternos treponémicos pueden estar presentes en el lactante hasta los 15m.
Un test treponémico (+) a los 18 meses de edad es Dx de sífilis congénita.
Criterios de curación: Prueba que se torna no reactiva
Título de la misma que disminuya, por lo menos, en dos diluciones a los tres meses;
Titulo menor de 1:8 a los 12 meses;
En neurosífilis se debe hacer VDRL (-) en LCR y que no si persista la alteración en el número de células
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