Chronische Epilepsie ca. 70 % der Patienten sind gut einstellbar…

Glutamate and GABA levels in the frontal cortex of rats with chronic epilepsy.

H. Baran, P. Kalina, J. Wallner, H. Papst and B. Kepplinger Rev. Bras. Neurol. (2006) 127-131.

Karl Landsteiner Institut LKM Amstetten-MauerBiochemische Grundlagen der Neurophysiologie, Department

der Naturwissenschaften, VM Universität WienNeurologische Abteilung LKM Amstetten-Mauer

Chronische Epilepsieca. 70 % der Patienten sind gut einstellbar…

ca 20 % weisen unter einer antikonvulsiven Therapie weiterhin gehäufte Anfälle auf….

und ca 10 % sind weitestgehend therapieresistent.

Gibt es ein Tiermodell, an dem man das Phänomen der chronischen Epilepsie mit unterschiedlicher klinischer Ausprägung studieren kann - um

• die molekularbiologisch Vorgänge im Gehirn besser verstehen zu können und damit

• neue pharmakologische Strategien entwickeln zu können?

Endogene und exogene

exzitatorische Aminosäuren spielen eine wesentliche Rolle bei der

Epilepsie

Kainsäure ist ein Agonist eines glutamatergen exzitatorischen Aminosäure-Rezeptor- Subtyps

GLUTAMATE RECEPTORS

NMDA AMPA KAINATE METABOTROPIC Glutamate Site Glycine Site

Agonists: NMDA Glycine Quisqualic acid Kainic acid L-AP4 D-Serin AMPA Domoic acid ACPD R-HA966

SelectiveAntagonists: KYNA KYNA KYNA KYNA MCPG AP-5 7-Cl-KYNA NBQX CNQX

AP-7 5,7-Cl-KYNA GYKI 52466 CGS MNQX CGP L-689,560

CPP

Effectorpathways: NA+/K+/Ca2+ NA+/K+/Ca2+ NA+/K+/Ca2+ IP3DAG

J. R. Cooper et al., 1996, Biochemical Basis of Neuropharmacology, Oxford University Press (simplified).

Kainsäure Epilepsie Modell

The behavioural alterations in rats and the neurochemical and histopathological changes in rat brains after systemic kainic acid (KA) application show similarities to the behavioural, neurochemical and histopathological alterations observed in human temporal lobe epilepsy.

(Olney et al., 1974; Nadler, 1981; Sperk 1983; Baran, 1985; Ben-Ari, 1985; Meldrum 1991; Löscher 1993; Baran, 2004) .

Time period after KA injection

KA group with rating 1÷2 Number of WDS per rat

KA group with rating 3÷4 Number of spontaneous

seizure per rat

0-1 month 26.2 3.9 0.0 0.0

1-2 month 56.8 3.9a 0.5 0.17a

2-3 month 50.0 7.2b 0.6 0.16b

3-4 month 39.4 4.1 1.6 0.27c

4-5 month 31.0 3.6 0.6 0.16d

5-6 month 25.5 5.5 3.3 0.26e

ANOVA, F 9.529 160.672

P 0.006 0.001

KA-Modell für die chronische Epilepsie

KA-treated rats during 6 months after KA administration (10 mg/kg, s.c.).

Glutamat und GABA

Glutamate decarboxylase (GAD) activity in KA-rats with spontaneous seizures (rating = 3 ÷ 4)

020406080

100

120140160180200

% o

f c

on

tro

l

Cortexfrontal

Cortex cingulate

Cortex parietal

Cortex temporal

Cortex occipital

Hippocampus

Caudate nucleus

Substantia nigra

Glutamate decarboxylase Choline acetyltransferase

** **

*** ******

***

****

**

Amygdala/piriformcortex

Baran et al., 2004, Neurosignals

Glutamate and GABA in brain regions of KA-rats with spontaneous seizures (rating = 3 ÷ 4)

Strong epileptic activity response - six months after KA.

0

50

100

150

200

250

% o

f co

ntr

ol

Glutamate

Gamma-aminobutyrate (GABA)

Nuclus caudatus

Cortexfrontal

Cortexcingulate

Cortexoccipital

Cortexparietal

Cortextemporal

Cortexpiriform/amygdala

Hippocampus

Substantia nigra

* *

**

* *

**

**

***

**

GABA/Glutamate ratio

Gamma-aminobutyrate (GABA) / Glutamate ratio in the brain regions at six months after KA.

0

50

100

150

200

250

% o

f co

ntr

ol

Cortexfrontal

Cortex cingulate

Cortexparietal

Cortex occipital

Cortextemporal

Cortex piriform/amygdala

Hippocampus

Nucleus caudate

Substantia nigra

* *

***

**

** ***

KA-rats with weak epilepsy KA-rats with strong epilepsy

Befunde

Die Ergebnisse zeigen beim chronischen KA-Epilepsiemodell

• ein charakteristisches Muster der erhöhten GABA-ergen Aktivität in verschiedenen Hirnregionen.

Dies läßt vermuten, daß die veränderte GABA-erge Aktivität eine funktionale Rolle in einem “neu ausgebildeten neuronalen Netzwerk” aufweist und die spontanen repetitiven Anfälle verursacht.

ResumèAn diesem Modell soll künftig geprüft

werden, ob

• GABA-mimetische Medikamente

• oder Substanzen, die eine NMDA Rezeptor-mediierte Freisetzung von GABA bewirken

eine antiepileptische und neuroprotektive Wirkung zeigen.

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !

Modulation of GABAergic activity

6 months after KA injection we analyzed

The levels of glutamate and GABA in different brain regions and

The activity of glutamic acid decarboxylase (GAD) in different brain regions.