View
8
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Myasthenia gravis
Boczán Judit DEKK Neurológiai Klinika
Neurológia szintentartó tanfolyam
2017. február 9-11.
- Prevalencia: 2-10/100 000 Ritka betegség
Magyarország: kb. 1000 beteg
- Incidencia: 2-30 / millió / év
- Idősekben növekvő incidencia
(élettartam , jobb DG-ka)
Sanders, Massey: Handbook of Clinical Neurology, Vol. 91
Neuromuscularis junctio
Autoimmun myasthenia
Congenitalis myasthenia
Diagnosztika
Therápia
Saját eset
Neuromuscularis junctio
Autoimmun myasthenia
Congenitalis myasthenia
Diagnosztika
Therápia
Saját eset
A neuromuscularis junctio érése
Fetalis Felnőtt
- Strukturális érés: 4 éves korig
- AChR alegység váltás
A neuromuscularis junctio
Gomez et al., Autoimmunity, 2010; 43(5–6): 353–370NMJ: 3x biztonsági faktor (EPP AP-t generál)
Neuromuscularis junctio
Autoimmun myasthenia
Congenitalis myasthenia
Diagnosztika
Therápia
Saját eset
No. Antigén Prevalencia MG-ban Egyéb
betegségben
1 nAChR Kb. 85% -
2 MUSK 4-70% -
3 Lrp4 ? 1-7% -
4 Titin 30-75% Thymoma
5 Ryr 50-90% Thymoma,
myositis
6 DHPR 37% -
7 TRPC3 36% -
8 Tropomyosin 32% -
Egyéb antigének: pl. agrin, cortactin, actomyosin, rapsyn, AChE
Autoantigének MG-ban
anti-AChR antitest (IgG1 és 3, C’ fixálás): 85%
- Postsynapticus membrán desorganisatio
- NMJ-ban granulocyta infiltratio
- A synapticus boutonok a sarcolemmától eltávolodnak
- Chr. esetben a postsynapticus membrán egyszerűsödik
(mélyedések eltűnnek)
Pathophysiológia
Normál anti-AChR-MG
anti-AChR (IgG1 és 3, C’ fixálás, keresztkötés)
AChR száma
EPP ampl.
AP késik (Jitter ) vagy nincs (blokk) – SF-EMG
Repetitív ingerlés
Pathophysiológia
anti-MUSK antitest (IgG4): kb. 10% (4-70%)
- agrin/Lrp4/MuSK/rapsyn/AChR clustering útvonal
- MUSK funkció direkt gátlása, MUSK turnover növelése
- véglemez méret csökken (egér)
- betüremkedések, AChR denzitás:
norm., nincs C’ lerakódás
- arcizmok: jitter,
atrophia (nyelv is)
Pathophysiológia
- anti-Lrp4 (2011): IgG1 alosztály (1-7%?)
- Agrin-Lrp4 interakció gátlása
- C’ kötés
- AChR clusterek képződésének gátlása
- anti-Agrin (2014): AChR, MUSk és LRP4 antitesttel
együtt
szerepe kérdéses a gyengeség kialakításában
- anti-Cortactin (2014): egyedül vagy más AT-tel
Pathophysiológia – új AT-ek
- anti-AChR MG: 80-85%
- anti-MUSK MG: 4%
- anti-LRP4: anti-AChR és MUSK negatív akár 50%-
ában, de társulhat is az előbbiekkel
Autoimmun myasthenia
Alcsoportok
The Lancet Neurology 2015 14, 1023-1036DOI: (10.1016/S1474-4422(15)00145-3)
Copyright © 2015 Elsevier Ltd Terms and Conditions
Anti-AChR myasthenia gravis
- terhelésre fokozódó fáradtság, izomgyengeség
- ocularis, bulbaris, generalizált
- kezdet: gyermek, fiatal felnőtt és időskor
- RNS, SF-EMG
- kezdet: 20-60 év, átl. 40 év
- betegek 80%-a nő
- É-on ritka, D-en gyakori
- kezdet: acut, subacut
- bulbaris: gyors progresszió lehet
- krízis: gyakori (40%)
- facies myasthenica: 100%,
bulbaris: 100%, ocularis: 90%, végtag: 30%, LÉGZŐIZMOK!!
Anti-MUSK myasthenia gravis
- Variánsok:
hátsó nyakizmok gyengesége
oculo-bulbaris + facialis (immunTH-ra
gyakran rezisztens, RNS gyakran normális,
SF-EMG arcizomban pozitív )
Tisztán ocularis MG
- Permanens gyengeség: gyakori
- Arc- és nyelvatrophia
Anti-MUSK myasthenia gravis
- anti-AChR negatív esetekben: 3-50%
- anti-AChR pozitív esetekben: 0 %
- anti-MUSK pozitív esetekben: 10%
- Anti-AChR és anti-MUSK negatívokban: 2-27%
- IgG1 alosztály
- gátoltja az agrin – Lrp4 interakciót
- felnőttkori kezdet
- ocularis (20% csak ocularis) vagy generalizált
- ritka a légzészavar
- nincs thymoma
- tiszta forma: nyakizom gyengeség és légzészavar
Anti-LRP4 myasthenia gravis (2011)
Neuromuscularis junctio
Autoimmun myasthenia
Congenitalis myasthenia
Diagnosztika
Therápia
Saját eset
- AChR deficiencia
- MUSK
- Agrin
- Rapsyn deficiencia
- Dok-7 myasthenia
- Na csatorna myasthenia
- Plectin deficiencia
Congenitalis myastheniák
•Tisztán praesynapticus CMS (5,9%)
- Choline acetyltransferase (ChAT) (5,3%)
- Kevés synapticus vesicula (0,3%)
- Congenitalis LEMS (0,3%)
• Synapticus basalis lamina (13,7%)
- EP AChE deficientia (13,4%)
- 2-laminin deficientia (0,3%)
Congenitalis myastheniák (Mayo klinika)
Engel, Neuromusc Dis (2012) 22: 99-111
• Postsynapticus (68%)
- Primer AChR deficientia kinetikus abnormalitással vagy
anélkül (34%)
- Primer kinetikus abnormalitás AChR deficientiaval vagy
anélkül (18%)
- Rapsyn deficiencia (15%)
- Plectin deficiencia (0,6%)
- Na-csatorna myasthenia (0,3%)
• Véglemezke fejlődés és fenntartás defektusa (12,5%)
- Dok-7 myasthenia (9,7%)
- Glutamin-fruktóz-6-foszfát
transzamináz deficientia
(GFPT1) (2,5%)
- Centronuclearis myopathiával
asszociálódó myastheniás
synd. (0,3%)
- MUSK, Agrin, ALG2, ALG14,
DPAGT1
Congenitalis myastheniák (Mayo klinika)
Engel, Neuromusc Dis (2012) 22: 99-111 Do
k-7
Congenitalis myastheniák - AChR
- AR, AD, α alegység!
- kezdet: születés után, gyermekkorban
- ocularis, bulbaris, generalizált tünetek
- lehetnek fluktuációk
- Van genetikai diagnosztika Mo-on!
CMS – Dok-7
(Familial limb girdle myasthenia)
a. Dok-7 MGb. Normális NMJ
- 14p16.3, AR, >70 beteg
- kezdet: 0-2 (0-30) év (szegényes magzati mozgások)
- akár asymmetricus ptosis, de megkímélt extraocularis izmok
- facies myasthenica, lehet bulbaris
- végtaggyengeség: prox. túlsúly
- lehet légzészavar
- súlyosság: enyhe - súlyos
- lefolyás: lehet progresszív
- RNS: 3; SF-EMG: +
- TH: AChE gátlás: ronthatja, Ephedrin, Salbutamol
(9,7%)
Congenitalis myastheniás betegek
DOK7 mutációval
Klinikailag heterogén
Müller, Herczegfalvi et al, (2007) Brain
130(Pt 6):1497-506
Neuromuscularis junctio
Autoimmun myasthenia
Congenitalis myasthenia
Diagnosztika
Therápia
Saját eset
DIAGNÓZIS: Edrophonium-klorid teszt
2 mg iv, ha 1 perc múlva nincs MH
további 8 mg iv
Pozitív:
- Ocularis MG: 60-95%
- Generalizált MG: 72-95%
- DE: LEMS, motoneuron bet., agytörzsi laesio,
veseelégtelenség, egyéb myopathia
- Enyhe tünetek: negatív
- MH: nyáladzás, hányinger,
fasciculatiok, izzadás, (hypotensio, bradycardia)
- anti-MUSK MG: rosszabbodás, fasciculatiok lehetnek
DIAGNÓZIS: Jégkocka teszt
- ptosis esetén 2 perc hűtés jégkockával
ptosis csökken
- edrophonium negatív esetben is
- 6 tanulmány meta analízise:
Szenzitivitás: 89%
Specificitás: 100%
ELŐTTE UTÁNA
DIAGNÓZIS: Antitest meghatározás
- súlyossággal nem korrelál, követésre nem jó
DE:
- AT pozitivitás = Myasthenia
- Piacon elérhető kitek (AChR, MUSK)
- Egy beteg esetén 1x elég lenne
- Enyhe tünetek, diagnosztikus dilemma esetén
létfontosságú lenne!
- OEP NEM FINANSZÍROZZA!!
DIAGNÓZIS: Antitest meghatározás
- Immunológiai Intézet Pécs: AChR AT – 7000 Ft
- Synlab kft (Debrecen, Nyíregyháza, Hajdúdorog,
Hajdúnánás, Salgótarján, Szolnok):
- AChR AT – 15000 Ft
- MUSK AT – 4080 Ft
!!!!!!!
DIAGNÓZIS: Repetitív ingerlés
- Megelőző napon hagyja ki a Mestinont
- Axillaris – m. deltoideus
- Accessorius – m. trapezius
- Ulnaris – hypothenar
- Minél proximálisabban végezzük, annál kellemetlenebb,
de annál érzékenyebb!
Pozitív: - Ocularis MG: 50%
- Generalizált MG: 75%
- anti-MUSK MG: 57%
- 30 Hz ingerlés (n. ulnaris): LEMS differenciálás
Normális NMJ
Repetitív ingerlés: Lambert-Eaton sy.
- 3 Hz: decrement
- Aktiváció után: amplitudó növekedés
- 30 Hz ingerlés (n. ulnaris): minimum 100%-os amplitudó
növekedés
DIAGNÓZIS: SF-EMG
- Legérzékenyebb elektrofiziológiai teszt
- Klinikailag norm. izomban is gyakran +
- Ocularis MG: végtag izomban 60%, arc izom: 97% +
- Generalizált és ocularis MG > 95% szenzitivitás
DE: ALS, polymyositis, LEMS is lehet +
MELLKAS CT
- Mindig végezzünk!
- Thymus persistens, thymoma, thymus carcinoma
- Idősek: tumor kutatás részeként (akár tüdő cc.)
Figure 2
The Lancet Neurology 2009 8, 475-490DOI: (10.1016/S1474-4422(09)70063-8)
Copyright © 2009 Elsevier Ltd Terms and Conditions
DIAGNOSZTIKUS ALGORITMUS
AChR és MUSK AT: elérhetőek
Neuromuscularis junctio
Autoimmun myasthenia
Congenitalis myasthenia
Diagnosztika
Therápia
Saját eset
Kolinészteráz gátlás
- gyorsan hat
- 0-6x60 mg pyridostigmine (Mestinon), Ambenonium
chlorid (Mytelase 10mg)
- Dózist az egyén szükségletéhez állítani
- Mellékhatás:
muscarinerg: nyáladzás, hamenés, hányás, bronchus secretio
nicotinerg: izomrángások, görcsök
MH-ra: Reasec (diphenoxylatium chloratum + atropin)
Loperamid (Imodium, Enterobene)
- Gyors felezési idő (3 h), éjjel ne vegye be!
- Ha Mestinon mellett is romlik:
immunszuppresszió
Ephedrine (Epherit)
- az Ach praesynapticus felszabadulását fokozza
- 3x25-50 mg
- MH: anaphylaxia, kamrai tachycardia, arrhythmia
anxietas, tremor, insomnia, fejfájás, izzadás
- Óvatosan: prostata hypertrophiás és DM-es betegnek.
- Idősnek NE (HT, ritmuszavar, szívelégtelenség)!
- TCA-val NE!
Thymectomia
- Persistens thymus, generatlizált MG, AChR AT +:
40-45-50 éves korig
- Thymoma - onkológiai szempontból eltávolítandó
- Műtéti módszerek:
transsternalis
transcervicalis és infraaxillaris VAT
“Robot-asszisztált” műtét
- Lehetőleg az első évben
Steroid
- Állapotrosszabbodás esetén
- kb. 16 mg-mal kezdeni (bulbaris esetén óvatosan!)
- másnaponta 4 mg-mal emelni
- max. 1 mg/kg-ig (! DM, MH-ok), 1-3 hónapon át
- 2 hetente 4 mg-mal csökkenteni, majd elhagyni
- paraneoplasiás: sokszor alacsony fenntartó dózis kell
- RR, glucose, GI panaszok, oedemák..
Azathioprin - Imuran
- Hatékony steroid spóroló szer MG-ban
- Class I evidencia
- 2,5 mg/kg dózisban, terhességben is!
- Vérkép, májfunctio kontroll!
- Magasabb a non-melanomas bőrrákok kockázata
dózis és kezelés időtartam függően
Eur J Neurol 21(3): 454-8;
- A bőr fényvédelme javasolt
Egyéb chr. immunsuppressansok
- cyclosporin
- mycophenolat-mofetil
- tacrolimus
- rituximab
- methotrexat
- cyclophosphamid
Myastheniás krízis
- Intubációt igénylő légzészavar
- 15-20%-ban
- Kiválthatja: infekció, gyógyszerek módosítása (pl.
steroid elhagyása, gyors bevezetése; egyéb
gyógyszerek)
- Mortalitás 4-6%
- Kezelés: PLEX, IVIG
ÚJ THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK
- Rituximab (anti-CD20)
- Etanercept (TNF suppressio)
- Complement inhibitorok
- AChR fragmentek oralis v. nasalis toleranciája (állatmodell)
- AChE expresszió modulációja (EN 101 antisence, ):
Fázis 1b vizsgálat – ígéretes
- Sejt TH (APS és antigén specifikus T sejtek)
- anti-AChR speciális eltávolítása
- Rapsyn expresszió fokozása
- Anti-AChR IgG4
Figure 4
The Lancet Neurology 2009 8, 475-490DOI: (10.1016/S1474-4422(09)70063-8)
Copyright © 2009 Elsevier Ltd Terms and Conditions
THERAPIA - ALGORITMUS
THERAPIA REFRACTER MG
Nincs standard definíció, arányuk?? Generalizált akár 10%-a
1. Általánosan használt immunszuppresszánsokra nem reagál
2. Kezelés súlyos MH-ai
3. Túl nagy dózisú potenciálisan károsító gysz. (pl. steroid)
4. Olyan társbetegségek megléte, mely a szokásos Th-t KI-ja
5. Gyakori PLEX vagy IVIG igény
- Rituximab
- Cyclophosphamide
- Eculizumab (C5 kötés)
- Ismételt thymectomia (kiterjesztett)
- Csontvelő transzplantáció
Neuromuscularis junctio
Autoimmun myasthenia
Congenitalis myasthenia
Diagnosztika
Therápia
Saját eset
Therapia refracter laryngealis MG
• 48 éves nő
• primer antiphospholipid syndroma
• 2010. június: hirtelen dysphonia, F-O-G.. negatív
• 2010. december: általános gyengeség,
izomfájdalmak, izomgörcsök
• 2011. április: enyhe nyelészavar
• EMG (2011): myogen laesio, polymyositis lehetséges
• Izombiopsia (2011): norm.
• 2011. április: izom MRI: negatív -> Lehetséges
polymyositis
• 2012. október: Medrol, cyclosporine A -> javulás
• 2013. április: neurológiai vizsgálat: szemzárás ereje
kissé gyengült, dysphonia, nyelven enyhe atrophia,
nyaki flexorokban kp. fokú, csípőhajlítókban enyhe
paresis -> myasthenia?
• Repetitív ingerlés: negatív
• Edrophonium teszt: javulás
• SF-EMG: a NMJ enyhe működészavarának jelei
• AChR AT, MUSK AT: negatív
Dg: Myasthenia gravis
• Mestinon mellett dysphoniája megszűnik, enyhe
dysphagiat panaszol
• 2013. július - 2014. május: fenyegető myastheniás
krízis miatt 5 alkalommal PLEX (gravis anaemia
(trafo), hypoglycaemia, haemostasis kisiklás, prae-
shockos állapot -> PF szövődmény -> IVIG
Subcutan Immunglobulin (SCIG)
• 2014. július: hetente 6g Hizentra sc. beállítása,
azóta fokozatosan heti 14 g-ra emelés
• SCIG mellett:
- otthoni kezelés,
- 1x IVIG pótlás
- állapota kissé fluktuál,
- a Medrol dózisát fokozatosan
csökkenteni lehetett (64 -> 12 mg).
ÚTRAVALÓ
- Nézzünk antitestet!
- Használjuk az edrophonium-chlorid tesztet!
- Mindig kell mellkas CT!
- Éjjelre nem érdemes Mestinont adni!
- Időben kezdjük a steroidot, kp. súlyos bulbaris
tünetek vagy dyspnoe esetén inkább alacsonyabb
dózissal, intézetben!
- Paraneoplasiás esetben a steroid elhagyása nem
mindig sikerül – alacsony fenntartó dózis.
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!
Radnai havasok, 2013
Recommended