View
240
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
FarmakogenomiğinKlinikte Kullanımı
Tarih : 26 Mayıs 2007, CumartesiSaat : 11.00Yer : Süleyman Demirel Üniversitesi, ISPARTA
Dr.Yahya LaleliDüzen Laboratuvarlar Grubu
25-26 Mayıs 2007, ISPARTA
“The Most Incomprehensible
thing about the World is the it is Comprehensible”
Einstein.
This Is Not a New Concept But It Has This Is Not a New Concept But It Has New Name: Safety New Name: Safety PharmacogeneticsPharmacogenetics
Poison is in everything, and no thing is without poison. The dosage makes it either a poison or a remedy.
Paracelsus (1493-1542) Swiss Physician
Lawrence J. Lesko, Ph.D., FCP; 9th National Conference on Anticoagulant Therapy Anticoagulant Therapy Chicago, Illinois Chicago, Illinois May 4, 2007
Pharmacogenomics and Proteomics, Mark W.Linder et al, AACC Pres.
FarmakogenetikFarmakogenetikTÜM GENOMUN, İLACIN KLİNİK
YARAR VEYA ZARARININ teşekkülüne etkisi incelenir.
PharmacogenomicsPharmacogenomicsBirçok GENOMİK belirteç, ilaç kullanımının güvenliği yanında,
– İlaç secimi, – Dozu ve diğer ilaçlarla etkileşimini
belirlemede, dolayısıyla şahsa yönelik ETKİN TEDAVİ imkanı sağlamak üzere kullanılmaktadır.
FarmokodinamikFarmokodinamik--FarmakokinetikFarmakokinetikFarmakogenetikFarmakogenetik
Genetik varyasyonunun belirlenmesi ve anlaşılmasından sonra farmakodinamik kavramlar gelişti ve “FAMAKOGENETIK “kavramıdoğdu.
İnsan genomunun belirlenmesiyle tedavide “Hekimin deneme yanılma metoduyla en uygun dozun/ilacın belirlenme uygulaması şahsın genotipine bağlı olarak en fazla etki/ en az yan etkinin görüldüğüuygulama çalışmaları başlamıştır.
Farm
akok
inet
ik Farmakodinam
ik
Farmakogenetik
PG
FarmokogenetikFarmokogenetikUygulamasUygulamasıından Beklentilerndan Beklentiler
• İlaç dağılım ve etkisinde; genetik farklılığın, vücut kitlesi, cinsiyet, beslenme, diğer ilaçlar, infection ve organ fonksiyonlarına bağlı tüm etkilerin %20-95 teşkil ettiği kabul edilmektedir.
• Morbidite ve Mortaliteyi azaltmak (ABD için14x109 $ maliyet oluşturuyor ve 4’ncü ölüm nedeni)
• Potansiyel Uygunsuz İlaç Reaksiyonlarının azaltılması
FarmakogenetikFarmakogenetik TestlerTestler
• Bireylerin enzimlerinin fenotipi, ilaçlarımetabolize etme yetisi belirler.
• Bu enzimleri yetisi kendisini kodlayan genlerdeki mutasyon/polimorfizmi ile ilgilidir.
• İlaç tedavisinin etkinliği veya tedavi suresince ortaya çıkabilecek farklılıklar, farmakogenetik testlerle (genotip) incelenebilir.
FarmokogenetikFarmokogenetik Test (Test (PGePGe?/?/PGxPGx,,FGxFGx?)?)
İlaç absorpsiyonu ve dağılımın fonksiyonu (farmokokinetik) yaninda reseptör proteinlerini, metabolizmada yer alan enzimleri ve diğer proteinleri (farmokodinamik) kodlayan DNA dizisinin, polimorfik farklılıklar dahil, çalışılmasıdır. İlaç Metabolizmasına Göre Bireyler:
– Hızlı Metabolizörler (EM)– Orta Hızlı Metabolizörler (IM)– Yavaş Metabolizörler(PM)– Ultra Hızlı Metabolizörler (UM) grupta incelenebilir
İİlalaç’ç’ıın Metabolizmasn Metabolizmasıında Olasnda Olasııllııklar:klar:
a. İlaç’ın kendisinin metabolizeedilmesi,
b. Ön ilaç İlaç dönüşümü, Kodein morfin
c. İlaç-İlaç etkileşimi. Kinidin,CYP2D6 ile metabolizmayi artırır
Erken Erken FarmokogenetikFarmokogenetik UygulamalarUygulamalar• Plazma kolinesteraz yetersizliği, “suksinilkolin”
kullanımına bağlı neuromuskuler blokaj ve apne! daha sonra otozomal resesif kalıtsal geçişe bağlı olduğu gösterilmiştir.
• Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz (G-6-PD) yetersizliği, oksidan ilaçların kullanımında bu şahıslarda hemolizgörülmesi. X-Linked
• Mendelyen geçişe göre polimorfizim görülme sıklığı%1’dir.
• İnsan Genom projesinden sonra >1.4 milyondan fazla SNP tanımlanmıştır.
• İlaç metabolizmasına göre genetik polimorfizim (CV!)
SNP klinik etkiyi değiştirir
SNPs ilaç cevabını değiştirir
SNPs Farmakokinetiği değiştirir
SNPs in vitro'daki aktiviteyi değiştirir
Korumacı olmayan amino asit değişiklikleri
Non-synonymous SNPs in exons
Ekson bazlı değişiklik
Tüm SNPs
Farmakogenetiğin Bilgi Hiyerarşisine Klinik Yaklaşım
Meyer UA and Flockhart DA, 2005
Lawrence J. Lesko, Ph.D., FCP; 9th National Conference on Anticoagulant TherapyAnticoagulant TherapyChicago, IllinoisChicago, IllinoisMay 4, 2007
http://www.royalsoc.ac.uk/page.asp?tip=1&id=3960
FFarmaarmakkogenetiogenetik k ÇÇalalışışmalaramalaraNiNiççinin GirGirmekmek İİstedikstedik!!
• Geçerli bir Klinik Uygulama Alanı;Etkin Olmayan Tedaviler Nedeniyle,- 2 000 000 kişide yan etki,- 1000’den fazla önlenebilir ölüm,- 100 milyar $ üzerinde önlenebilir sarf!
• Etkin tedaviye yardımcı olmak,• Aranılırlığı sürdürmek!
Iressa’ya daha iyi yanıtExon 18–21 mutasyonları
Epidermal growth factor receptorEGFRa
Herceptin’e yanıt sağlarProtein ekspresyonunda artma
ERBB2, HER/NeuERBB2a
Gleevec yalnızca Ph(+)’te etkilit(9,22) aB1/B1: Statine daha iyi yanıtTaqIB polimorfizmi B1/2Cholesteryl ester transfer proteinCETP
Del/Del: ACE inhibitorlerinin proteinüritedavisine etkisini azaltır.
intron 16’da Ins/delAngiotensin-1 converting enzymeACE
Tyr452: Clozapin’e düşük yanıtHis452TyrSerotonin receptor 2AHTR2A
Antidepresanların etkinliğini değiştirirUzun/kısa promoterSerotonin transporter (5-HTT)SLC6A4
10/10: metilfenidata düşük yanıt3'-VNTR 10 tekrarDopamine transporterSLC6A3
Mutant formları ilaca yanıtı azaltırVaryant promoter SP1 bağlanma bölgesi
Arachidonate5-lipoxygenaseALOX5
Gly389: ß1-antagonistlerine düşük KVS yanıtı
Arg389Glyß1-adrenergic receptorADRB1
16Gly: altuterol ve salbutamola yanıtıazaltır
Arg16Gly, Gln27Glu,Thr164Ile
ß2-adrenergic receptorADRB2
Warfarin’e yanıtı değiştirirÇok sayıda haplotipVitamin K epoxide reductasecomplex 1
VKORC1a
TSER*3: ilaç direnci5' enhancer’da 2-9 adet28 bp tekrar
Thymidylate synthaseTYMS
T677: methotrexate toksisitesini arttırırC(677)T A(1298)CMethylenetetrahydrofolate reductaseMTHFR
FenotipPolimorfizmGen
İlaç hedefi olan / biyokimyasal yolakta yer alan proteinler
Phenytoin (Dilantin®)ALLEL2: R144C (430C>T) polimorfizmi enzim aktivitesini azaltır.ALLEL3: I359L (1075A>C) polimorfizmi enzim aktivitesini azaltır.CYP2C9*PSİKİATRİ
CodeineTramadol
ALLEL4: S486T (1846G>A) polimorfizmi splicing defekt yaparak enzim aktivitesini düşürür. “CYP2D6’nın 15 tane enzim aktivitesini düşüren allelikvaryantı vardır. Bunların %75’inden ALLEL4 sorumludur.”
CYP2D6
Celocoxib (Celebrex®)ALLEL2: R144C (430C>T) polimorfizmi enzim aktivitesini azaltır.ALLEL3: I359L (1075A>C) polimorfizmi enzim aktivitesini azaltır.CYP2C9*
AGRI KESICILER/ANTIENLAMATUARLAR
Glimepiride, Glipizide, Glyburide, TolbutamideALLEL2: R144C (430C>T) polimorfizmi enzim aktivitesini azaltır.ALLEL3: I359L (1075A>C) polimorfizmi enzim aktivitesini azaltır.CYP2C9*ANTI DIABETIKLER
Irbesartan grubu (ACE inhibitörü)-344TT genotiplilerde -344CT ve CC olanlara göre tedaviye yanıt daha etkin.
-344C>T promotorAldosteronsentaz
ACE inhibitörleri, -58T homozigot ve heterozigotlarda -58C olanlara göre terapide gece kısa şiddetli öksürük yan etkileri gelişmekte
-58 C>T promotorBradikininreseptor
Enolopril, lisinopril, perindopril vb ACE inhibitörleri235T alleli 235M alleline göre ACE inhibitörlerinde yanıt daha etkin
M235TAngiotensinogen
ATR1 reseptor blokerleri 1166CC homozigotları ve 1166AC heterozigotları1166AA homozigotlarına göre ATR1 reseptor blokerlerine yanıt daha etkin
1166 A>CAngiotensinTip 1 reseptör
Diüretikler (furosemide, hydrocholothiazide )Trp460 heterozigot ve homozigotlarında Gly460 homozigotlara göre diüretiklereyanıt daha etkin.
Gly460Trpα- Adducin
ACE inhibitörleri yada ACE inhibitörleri+Beta blokerleriKadınlarda ACE DD genotiplilerde erkeklerde ise II genotiplilerdehydrochlorothiazide cevap daha etkin
Insersiyon ve delesyonAngiotensinConvertingEnzim (ACE)
Fluvastatin (Lescol®), Irbesartan (Avalide®, Avapro®)Losartan (Cozaar®, Hyzaar®), Propafenone (Rythmol®), Warfarin (Coumadin®)
ALLEL2: R144C (430C>T) polimorfizmi enzim aktivitesini azaltır.ALLEL3: I359L (1075A>C) polimorfizmi enzim aktivitesini azaltır.
CYP2C9*
Flecainide (Tambocor®), Metaprolol (Lopressor®, Toprol®)Mexiletine (Mexitil®), Timolol (Betimol®, Timoptic®, Blocadren®, Istatol®)
ALLEL4: S486T (1846G>A) polimorfizmi splicing defekt yaparak enzim aktivitesini düşürür. “CYP2D6’nın 15 tane enzim aktivitesini düşüren allelikvaryantı vardır. Bunların %75’inden ALLEL4 sorumludur.”
CYP2D6
KARDİYOVASKÜLER/HİPERTANSİYON
İLAÇALLEL/
POLİMORFİZM/ENZİM AKTİVİTESİ
TEST EDILEBILECEK İLGİLİ GEN BÖLGELERİ
HASTALIK GRUBU
Tamoksifen (Nolvadex®)Ondansetron (Zofran®)Tropisetron (Navoban®)
ALLEL4: S486T (1846G>A) polimorfizmi splicing defekt yaparak enzim aktivitesini düşürür. “CYP2D6’nın 15 tane enzim aktivitesini düşüren allelik varyantı vardır. Bunların %75’inden ALLEL4
sorumludur.”
CYP2D6
6-Merkaptopurin (Puri-Nethol®)6-Tioguanin (Thioguanine Tabloid®)TPMT
Irinotekan (Campto®)UGTA1A1
ONKOLOJİ
Azothiopirine (Imuran®)6-Mercaptopurine (Puri-Nethol®)TPMT
Lansoprazole (Prevacid®), Omeprazole (Prilosec®)Pantoprazole (Protonix®, Pantpas®)
*ALLEL2: I331V (681G>A) splicing defekt oluşturarak enzim aktivitesini düşürür. “CYP2C19’un 7 tane enzim aktivitesini düşüren varyantı
vardır. caucasian populasyonunda %85’inden ALLEL2 sorunludur.”
CYP2C19*
GASTROENTROLOJI
Fluoxetine (Prozac®) Desipramine, (Norpramin®)Fluvoxamine (Luvox®), Haloperidol (Haldol®) MaprotilineNortriptyline (Pamelor®, Aventyl®)Paroxetine (Paxil®), Perphenazine (Trilafon®)Risperidone (Risperdal®), Thioridazine (Mellaril®)Venlafaxine (Effexor®), Zolpidem (Ambien®)Zuclopenthixol (Clopixol®), Trazodone (Desyrel®)Aripiprazole (Abilify®), Atomoxetine (Strattera®)
ALLEL4: S486T (1846G>A) polimorfizmi splicing defekt yaparak enzim aktivitesini düşürür. “CYP2D6’nın 15 tane enzim aktivitesini düşüren allelik varyantı vardır. Bunların %75’inden ALLEL4
sorumludur.”
CYP2D6
Clozapine, Olanzapine (Zyprexa®)CYP1A2
Citalopram (Celexa®), Clomipramine (Anafranil®)Diazepam (Diazepam Intensol®, Valium®) , Sertraline (Zoloft®), Escitalopram (Lexapro®)
*ALLEL2: I331V (681G>A) splicing defekt oluşturarak enzim aktivitesini düşürür. “CYP2C19’un 7 tane enzim aktivitesini düşüren varyantıvardır. caucasian populasyonunda %85’inden ALLEL2 sorunludur.”
CYP2C19*
PSİKİATRİ
NOT= Yeşil renk ile belirlenen kısımlar şuan rutin uygulamasını yapabileceğimiz çalışmalardır. Bunun dışında CYP2C19 ve CYP2D6 genleri yukarıda adı geçen alleler için kit sipariş ettiğimiz takdirde uygulayabiliriz.
FDA-approved diagnostic tests commercially available for
“individualizing” commonly-prescribed pharmacological therapies
Genetic test Drug Benefit of genetic test
CYP2C9 / VKORC1 Warfarin Reduce time to target INR
CYP2D6 TamoxifenCodeineOxycodoneTricyclic antidepressants
Reduce therapeutic failureReduce GI toxicities/better paincontrolReduce GI toxicities/better paincontrolReduce therapeutic failureTPMT 6-Mercaptopurine
AzathioprineReduce myelosuppressionReduce myelosuppression
UGT1A1 Irinotecan Reduce neutropenia
http://www.gastro.org/wmspage.cfm?parm1=3759
FarmakogenetikFarmakogenetik UygulamasUygulamasııPG Rx. Etkileşim Yönünden:a. Reseptör ve ikincil “Messenger”lar.
B2-polimorfizmi, ADRB2b. Transport Proteinleri,
p –proteinlerine bağlı ilaç geçişleri, MDR1 genic. İlaç metabolizması;- Faz I enzimleri; Cytochrom P450 grubu,- Faz II enzimleri; Thioprine Methyltransferase (TPMT)
ve Uridine diphospahte-Glucuranil Transferase (UGT)
ThioprineThioprine MethyltransferaseMethyltransferase (TPMT)(TPMT)
Polimorfiziminin metabolizmasını etkilediği ilaçlar:– Azathioprine,– 6-Mekaptoprin,– 6-thioguainin
Amerikan Afrikalılarının ve Avrupa kökenli beyazların %90’i EM,%0.3 PM.
Uridine diphospahte-Glucuranil Transferase (UGT)– İrinotecan
altı yerine yedi TA tekrarı olan UGTIAI*28 variant alelli şahısların ilacı glucronillemesiyavaştır. Kuzey Amerika toplumu ^%10 homozigot variant.FDA ve Firma genotip belirlemeyi önermektedir.
Warfarin: Doz Problemi• CYP2C9 * 1 (yaban alel), *2 ve *3 (varyant aleller)
11.5(7.2)
19.0(10.8)
34.1(19.5)
Haftalık Doz(mg)
1.43(0.63)
0.69(0.28)
0.45 (0.11)
Warfarin(mg/L)
6%
31%
63%
Sıklık
0.020 (0.011)10%2C9 *X/*X
0.041 (0.021)50-70%2C9 *1/*X
0.065 (0.025)100%2C9 *1/*1
Klerens/L(ml/min/kg)
% Enzim Aktivitesi
Genotip(N = 188)
Herman et al, The Pharmacogenomics J 4:1-10. 2005
Genotipe Göre Risk • UGT
50 / 10010%Homozigot7/7 Genotip
12 / 10040%Heterozigot6/7 Genotip
0 / 10050%Yaban tip6/6 Genotip
10 / 100-----Tüm hastalar
Nötropeni RiskiSıklıka
Innocenti et al in Clin Pharmacol Ther (2004)
TPMTa alellerinin farklı popülasyonlardaki dağılımıTPMT*2 TPMT*3A TPMT*3C
European 0.5 2.4–5.7 0.2–0.8
African:Kenyans and Ghanians 0 0 5.4–7.6
Egyptian 0 0.3 1.3
Asian:Chinese and Japanese 0 0 0.3–2.3
South-West Asian 0 1.0 0
North American:European–American 0.2 3.2 0.2
African–American 0.4 0.8 2.4
South American:White Brazilian 0.6 1.8 1.8
Non-white Brazilian 0.8 2.0 2.5
Argentinian 0.7 3.1 0
PGPGRxRx ÇÇalalışışmalarmalarıı Niye Aktive EdemedimNiye Aktive Edemedim
• Toplumda çoğunluğu SNP bağlı 10 milyondan fazla ortak varyasyonlar var.
• International Mapping Projesi kapsamında 2 milyondan fazla allele yapısı bilinen SNP tanımlaması var.
• SNP ilişkili genomik bölgelerin belirlenmesi için genelde “LinkageDisequlibrium Mapping” olarak adlandırılan genomun hibridizeedilemeyen bölgelerin dizi ilişkisinin yerinin belirlenmesine dayanan metodlar kullanılır.Farklılığa/hastalığa sebep olan gen bölgesi tarandıktan sonra hasta ve kontrolde, aday genomik bölge detaylı olarak dizi analizine tabi tutulur.Ayrıca Polimorfizim’in klinik olarak değeri olduğunu belirlemek için genotip/fenotip ilişkisinin kurulur.
PGPGRxRx ÇÇalalışışmalarmalarıı Niye Aktive Edemedim IINiye Aktive Edemedim II
• Etik, kanuni, finans, teknoloji ilişkili konular,
• Genotip neticesi ön görülen fenotip ile beraber rapor edilmemesi gereği, bu bilginin ilaç/etnik gruplar için sürekli yenilenmesi,
• İlaç-İlaç etkileşimi hakkında kısıtlı bilgi...
• Bu kısıtlamalara rağmen, İLAÇ BAZINDA (TAMOXFEN, AZATHIOPRINE, COUMADIN vs) ADR SEBEP OLABİLECEK POLİMORFİZİMLERİ tarıyoruz.
Onaylanmış ilaçların takriben %10’da PGx bilgi mevcuttur.Her2, c-kit, EGER’lar biomarker olup gen expresyonuna dayanarak ilaca cevap verecekleri belirlemede kullanılır.Hastalar aşırı toksisiteden korunmak için Dapsone, Fluorouraacil ve Valforic asit kullanımından önce sırasıyla G6PD, DPD ve OTC polimorfizimler araştırılmalıdır.NAT (Isoazanide), TPMT (6-MP), UGT1A1 (Irinotecan), CYP2D6, CYP2C19&CYP2Cq sebep olabilir, dozaj ayarlamada kullanılır.
ÖZET
ABL T315IImatinib
CYP2C9Celocoxib
CYP2C9Tolbutamide
CYP2C9Glyburide
CYP2C9Glipizide
CYP2C9Glimepiride
CYP2C9Warfarin
CYP2C9Propafenone
CYP2C9Losartan
CYP2C9Irbesartan
CYP2C9Fluvastatin
CYP2C9Phenytoin
TEST EDILEBILECEK İLGİLİ GENLERİLAÇ
CYP2C9 için incelenen polimorifzmler aşağıda belirtilmektedir.ALLEL2: R144C (430C>T) polimorfizmi enzim aktivitesini azaltır.ALLEL3: I359L (1075A>C) polimorfizmi enzim aktivitesini azaltır.
Uygulamaya baUygulamaya başşladladığıığımmıız ilaz ilaççlar ve lar ve metabolikmetabolik yollaryollarıı
Tirozin kinaz domain nokta mutasyonlarıABL
ALLEL2: R144C (430C>T) polimorfizmi enzim aktivitesini azaltır.ALLEL3: I359L (1075A>C) polimorfizmi enzim aktivitesini azaltır.
CYP2C9
-58 C>T promotorBradikinin reseptor
-58 C>T promotorBradikinin reseptor
M235TAngiotensinogen
1166 A>CAngiotensin Tip 1 reseptör
Gly460Trpα- Adducin
Insersiyon ve delesyonAngiotensin Converting Enzim (ACE)
ALLEL/POLİMORFİZM/ENZİM AKTİVİTESİTEST EDILEBILECEK İLGİLİGEN BÖLGELERİ
LaboratuvarLaboratuvarıımmıızdazda taramastaramasıı yapyapıılmakta olan lmakta olan gen bgen böölgeleri ve ilgili lgeleri ve ilgili allelleralleller
Farmakogenetik testin geleceği:Çoklu Değişkenler Bir Fenotipik Yanıt Oluşturur
SNP klinik etkiyi değiştirir
SNP ilaç cevabını değiştirir
SNP farmakokinetiği değiştirir
SNP in vitro aktiviteyi değiştirir
Amino asit değişiklikleri
SNP eş anlamlı olmayan değişiklikler
Ekson bazlı değişiklikler
Tüm SNP
FDA Pharmacogenetic Labels A Clinical Perspective, David A Flockhart MD, PhD, November 14th, 2005
Recommended